溫腎健脾疏肝膏方治療橋本甲狀腺炎合并甲減療效及對Th1/Th2相關(guān)細胞因子的影響

楊雨菲,張庚良,何艷玲,于向慧,張 曉,李凱璇,張超暢

(河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,河北 石家莊 050011)

橋本甲狀腺炎(簡稱橋本)是一種以甲狀腺彌漫性腫大和甲狀腺自身抗體陽性為特征的器官特異性自身免疫?。?］,其發(fā)病率逐年上升且有年輕化趨勢,女性多于男性［2］。該病起病較隱匿,臨床上多無癥狀,少數(shù)患者會有一過性甲亢的臨床表現(xiàn),但抗體持續(xù)存在會導(dǎo)致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)逐漸破壞,甲狀腺功能逐漸減退,故臨床上橋本合并甲狀腺功能減退(甲減)較為多見,嚴重影響患者身體健康和生活質(zhì)量。橋本的發(fā)病機制尚未明確,但目前認為與遺傳、環(huán)境和免疫紊亂密切相關(guān)。研究表明,橋本與Th1細胞因子占優(yōu)勢的Th1/Th2免疫失衡相關(guān)［3］。Th1細胞主要表達干擾素-γ(IFN-γ)等細胞因子,可引起甲狀腺組織破壞和細胞凋亡［4］;Th2細胞通過分泌白細胞介素-10(IL-10)等細胞因子抑制Th1細胞活化與增殖［5］,在發(fā)病中起保護作用?？梢娪绊慣h1/Th2細胞因子的表達對橋本的診療具有重要價值。目前仍缺乏干預(yù)該疾病進展的有效手段,西醫(yī)治療橋本甲減常采用甲狀腺激素替代療法,雖有一定療效,但無法降低患者血清中高滴度的甲狀腺自身抗體,難以糾正免疫功能紊亂。中醫(yī)藥在治療橋本甲減方面具有調(diào)節(jié)自身免疫、恢復(fù)甲狀腺功能、改善臨床癥狀等顯著優(yōu)勢［6］。膏方作為中藥傳統(tǒng)劑型,便于保存、服用和攜帶,且膏方藥性滋潤、平和,具有調(diào)和陰陽氣血等獨特優(yōu)勢,更適合慢性疾病的治療。故本研究獨辟蹊徑,擬探究溫腎健脾疏肝膏方聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療脾腎陽虛兼肝郁型橋本甲減患者的臨床療效及對Th1/Th2相關(guān)細胞因子的影響,以期為臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準 參照《中國甲狀腺疾病診治指南》［7］中橋本合并甲減的診斷標準:甲狀腺彌漫性腫大,質(zhì)地較韌,或伴峽部椎體葉腫大,或伴結(jié)節(jié);臨床表現(xiàn)為乏力、畏寒、嗜睡、記憶力減退、注意力不集中、手足腫脹感、心率減慢、食欲減退、腹脹、便秘、女性月經(jīng)紊亂等;甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性,血清促甲狀腺激素(TSH)升高,伴或不伴血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)降低。

1.1.2中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》［8］臨床辨證分型屬于脾腎陽虛證兼肝郁型。主癥:頸部腫大或伴有異物感,情緒抑郁或煩躁,倦怠乏力;次癥:畏寒肢冷,面浮肢腫,胸悶善太息,脘脅脹痛,腰膝酸軟,食少納呆,大便秘結(jié);舌脈:舌質(zhì)淡紅,苔薄白,舌體胖大,邊有齒痕,脈沉弦或沉遲。

1.2納入標準 ①符合橋本合并甲減的診斷標準;②符合脾腎陽虛證兼肝郁型的中醫(yī)診斷標準;③年齡20～60歲;④自愿簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①合并其他甲狀腺疾病、高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤者;②有嚴重心、肝、腎功能不全或有精神系統(tǒng)疾病者;③存在治療藥物使用禁忌證或?qū)ζ溆羞^敏史者;④妊娠期或哺乳期婦女;⑤依從性差,不按規(guī)定服藥者。

1.4一般資料 選取2020年10月—2022年4月于河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的橋本甲減患者61例,按照隨機數(shù)字法分為2組:治療組31例,男6例,女25例;年齡22～55(40.4±9.8)歲;病程(2.54±1.19)年(3個月～5年)。對照組30例,男8例,女22例;年齡23～53(39.1±9.2)歲;病程(2.62±1.05)年(5個月～5年)。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過(HBZY2022-KY-087-01)。

1.5治療方法 對照組給予左甲狀腺素鈉片(Merck KGaA,進口藥品注冊證號 H20140052,規(guī)格50 μg/片)晨起空腹口服,每日1次,初始劑量為每日25～50 μg,根據(jù)患者血清TSH、FT3、FT4水平調(diào)整劑量,每2～4周增加25～50 μg,直至達到維持劑量,最大劑量≤150 μg/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上予自擬溫腎健脾疏肝膏方治療,處方:淫羊藿150 g、菟絲子150 g、黃芪200 g、黨參150 g、柴胡120 g、炒白術(shù)120 g、茯苓150 g、薏苡仁150 g、山藥150 g、熟地黃150 g、山茱萸120 g、香附120 g、郁金120 g、炒白芍150 g、當歸120 g、川芎120 g、紅花100 g、桂枝120 g、澤蘭120 g、夏枯草150 g、浙貝母120 g、甘草90 g。木糖醇作為矯味劑,膏方由河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中藥房制作,早晚飯后各1袋口服。2組均治療12周,治療期間囑患者低鹽低脂低碘飲食,忌食生冷、辛辣刺激、油膩等食物,以免影響脾胃運化功能,降低膏方的吸收而影響功效;戒煙戒酒,作息規(guī)律,適當運動。

1.6觀察指標

1.6.1甲狀腺功能 治療前后分別采用化學發(fā)光免疫分析法檢測TSH、FT3、FT4水平。

1.6.2甲狀腺自身抗體水平 治療前后分別采用放射免疫分析法檢測甲狀腺TPOAb、TGAb水平。

1.6.3Th1/Th2相關(guān)細胞因子水平 治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IFN-γ、IL-10水平。

1.6.4甲狀腺腫大程度及評分標準 正常:0分;視診看不到、觸診未觸及甲狀腺腫大。Ⅰ度:2分;視診看不到,可觸及甲狀腺腫大。Ⅱ度:4分;視診可見,可觸及甲狀腺腫大,但腫大范圍在胸鎖乳突肌以內(nèi)者。Ⅲ度:6分;視診可見,可觸及甲狀腺腫大,腫大范圍超過胸鎖乳突肌外緣者。

1.6.5中醫(yī)證候積分 對2組患者治療前后頸前腫大或不適、情緒不寧、神疲乏力、畏寒肢冷、面浮肢腫、腰膝酸軟癥狀進行評分,根據(jù)病情無、輕、中、重程度分別計為0,2,4,6分。

1.6.6臨床療效 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》［8］擬定療效評定標準。顯效:治療后臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分減少率≥70%;有效:治療后臨床癥狀、體征均改善,中醫(yī)證候積分減少率30%～69%;無效:治療后臨床癥狀、體征無變化,中醫(yī)證候積分減少率<30%。

1.6.7不良反應(yīng) 治療前后分別完善三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查,觀察在治療期間有無不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后甲狀腺功能比較 與治療前比較,治療后2組血清FT3、FT4水平均明顯升高(P均<0.05),血清TSH水平均明顯降低(P均<0.05),治療組各指標較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表1。

表1 2組橋本甲減患者治療前后血清TSH、FT3、FT4水平比較

2.22組治療前后甲狀腺自身抗體水平比較 與治療前比較,治療后2組血清TGAb、TPOAb水平均明顯降低(P均<0.05),且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組橋本甲減患者治療前后血清TGAb、TPOAb水平比較

2.32組治療前后Th1/Th2相關(guān)細胞因子水平比較 與治療前比較,治療后2組血清IFN-γ水平均明顯降低(P均<0.05),血清IL-10水平均明顯升高(P均<0.05),治療組各指標較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組橋本甲減患者治療前后血清IFN-γ、IL-10水平比較

2.42組治療前后甲狀腺腫大程度評分比較 與治療前比較,治療后2組甲狀腺腫大程度評分均明顯降低(P均<0.05),且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組橋本甲減患者治療前后甲狀腺腫大程度評分比較分)

2.52組治療前后中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較,治療后2組中醫(yī)證候積分均明顯降低(P均<0.05),且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組橋本甲減患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.62組臨床療效比較 治療組總有效率為87.10%,對照組總有效率為66.67%,治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組橋本甲減患者治療12周后臨床療效比較

2.72組不良反應(yīng)比較 治療前后2組患者三大常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均未見異常。治療過程中治療組出現(xiàn)腹瀉1例,對照組出現(xiàn)輕微惡心2例,均未做任何處理,患者可耐受,1周后緩解,其他無明顯不適。

3 討 論

橋本是由于自身免疫功能紊亂,甲狀腺組織為受損的主要靶器官,引起特異性甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生和甲狀腺內(nèi)淋巴細胞的浸潤,以甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞和甲狀腺功能減退為主要特征的器官特異性自身免疫疾?。?］。橋本是甲減最常見的原因［10］。研究表明,在遺傳與環(huán)境因素的雙重作用下,橋本患者體內(nèi)抗原特異性自身反應(yīng)輔助性T細胞(Th細胞)和抑制性T細胞(Ts細胞)平衡被打破［11］,Ts細胞功能減退或數(shù)量下降,降低了對Th細胞的抑制作用,自身抗原以可被識別的形式遞呈給Th細胞,激活病理性免疫反應(yīng),B淋巴細胞在Th細胞的作用下增生并分泌TPOAb、TGAb等大量高滴度甲狀腺自身抗體而發(fā)?。?2］。TPOAb、TGAb等免疫抗體長期高表達會導(dǎo)致甲狀腺細胞破壞、濾泡功能損傷,產(chǎn)生甲狀腺毒素,影響甲狀腺功能［13］。Th1和Th2是活化的Th細胞中兩個重要的亞群。Th1細胞主要介導(dǎo)細胞免疫,通過表達高水平的IFN-γ等細胞因子,促進巨噬細胞活化,進一步產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6和活性氧等炎性介質(zhì)而導(dǎo)致甲狀腺組織的破壞［14］,從而誘導(dǎo)橋本發(fā)病,促進疾病的進展。Th2細胞主要分泌IL-10等細胞因子,其能夠促進Th2細胞的增殖,進而輔助B細胞活化,發(fā)揮體液免疫的作用,同時對Th1進行功能拮抗,抑制Th1細胞活化與增殖［15］,阻止橋本發(fā)病,延緩疾病進展。Th1和Th2細胞因子誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)通過相互抑制和調(diào)節(jié),使Th1/Th2保持動態(tài)平衡狀態(tài)。如果這種平衡被打破,則出現(xiàn)Th1或Th2型優(yōu)勢反應(yīng),引發(fā)異常的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致疾病的發(fā)生［16］。因此,Th細胞的活化以及以Th1占優(yōu)勢的Th1/Th2 細胞平衡偏移在橋本發(fā)病中發(fā)揮了重要作用［17］。

研究證實橋本患者血清TPOAb、TGAb水平的升高與甲狀腺功能損傷程度及Th1/Th2失衡程度相關(guān)［18］。Karanikas等［19］發(fā)現(xiàn)橋本患者TPOAb滴度與Th1細胞因子分泌量呈正相關(guān),TPOAb抗體滴度升高利于自身反應(yīng)性T細胞活動增強。Mignon等［20］發(fā)現(xiàn),通過注射IL-10能夠使實驗性橋本小鼠甲狀腺組織中浸潤的淋巴細胞減少,TGAb的滴度下降,從而證實對IL-10對橋本具有確切的療效。故檢測Th1/Th2細胞因子可以有效評估橋本患者體內(nèi)免疫功能紊亂程度,調(diào)節(jié)IFN-γ、IL-10等細胞因子的表達,對恢復(fù)免疫平衡、緩解橋本合并甲減患者癥狀有重要臨床意義。

現(xiàn)代醫(yī)學治療橋本甲減主要根據(jù)患者的甲狀腺功能采取甲狀腺激素替代療法,目前,臨床多口服左甲狀腺素鈉片,但該療法對血清中高滴度的甲狀腺自身抗體無效,無法糾正免疫紊亂,部分患者倦怠乏力、怕冷、水腫、便秘的癥狀也未得到明顯緩解［21］。更有研究證實,長期口服左甲狀腺素鈉片會產(chǎn)生心悸、心絞痛等不良反應(yīng)［22］。目前免疫療法也是該病的研究熱點,臨床上多應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療,但需長期服用,不良反應(yīng)較多,停藥后病情易反復(fù)［23］。近年來許多證據(jù)表明,中醫(yī)藥治療橋本甲減療效顯著。陳振翼等［24］納入96例橋本甲減患者發(fā)現(xiàn),消癭散結(jié)方可有效恢復(fù)患者甲狀腺功能,顯著降低患者血清TPOAb、TGAb、IFN-γ水平,升高血清IL-10水平,糾正Th1/Th2細胞失衡,進而改善患者免疫功能。故而中西醫(yī)結(jié)合治療不僅可減少甲狀腺激素用量,減輕毒副作用,而且在免疫調(diào)節(jié)方面也有巨大優(yōu)勢。

橋本合并甲減屬中醫(yī)“癭病”“虛勞”等疾病范疇,多數(shù)學者將病因內(nèi)歸先天體質(zhì)因素、情志內(nèi)傷,外歸飲食失調(diào)及水土失宜［25］。隋代巢元方《諸病源候論》曰“諸山水黑土中,出泉流者,不可久居,常食令人作癭病”,“癭者,由憂恚氣結(jié)所生”,“動氣增患”,認為水土失宜及飲食與該病發(fā)病有關(guān),情志失調(diào)則可影響疾病進展。導(dǎo)師張庚良教授認為本病涉及肝脾腎等多個臟腑,其核心病機為肝脾失調(diào),脾腎虧虛,致痰氣瘀互結(jié)頸前,為本虛標實之證。其中脾腎陽虛為本,氣滯、血瘀、痰凝為標。橋本甲狀腺炎合并甲減患者體質(zhì)多虛、多郁,患者多先天稟賦不足,腎元虧虛;后天多情志失調(diào),抑郁憂思或煩躁惱怒,致肝氣郁結(jié),肝失疏泄,氣機違和,肝郁日久,木旺乘土,脾土漸虛,脾失健運,水液輸布失職則生濕,久則煉液為痰,加之肝郁氣滯,血行不暢,內(nèi)生瘀阻,痰瘀交阻壅結(jié)頸前致頸前腫大,發(fā)為本病;久病及腎,后天無以滋養(yǎng)先天,加之稟賦不足,日久終致脾腎陽虛。腎為先天之本,內(nèi)寓元陰元陽,脾為后天氣血生化之源,脾失健運,升清無力,腦竅不充,腎精不足,髓?？仗?則見乏力、健忘、反應(yīng)遲鈍;腎陽為一身陽氣之根本,對機體臟腑起溫煦推動作用,腎陽虛衰,肌膚皮毛失于溫煦,則見畏寒肢冷;脾陽根于腎陽,脾腎共同主司津液代謝,脾腎陽虛,水液停聚泛溢肌膚,則見面浮肢腫。脾腎陽虛,血液運行和津液輸布障礙,致痰濕、瘀血內(nèi)生,阻礙氣機運行,進而加重痰濕、瘀血停聚,形成惡性循環(huán),故久病難愈,治療以溫腎健脾、疏肝散結(jié)、祛痰化瘀、利水滲濕為大法。

膏方為中藥傳統(tǒng)劑型之一,又稱為膏滋藥。秦伯未有言:“膏方非單純補劑,乃包含救偏卻病之義”［26］,即膏方不僅具有滋補的功效,還具備調(diào)整臟腑陰陽氣血的治療作用。膏方在中醫(yī)整體觀思想指導(dǎo)下,辨病與辨證相結(jié)合,補虛不留邪,攻伐不傷正,既可平衡體質(zhì),又能增強機體免疫力,被廣泛應(yīng)用于臨床慢性疾病的治療?；跇虮炯诇p患者虛實夾雜的疾病特點,膏方為治療該疾病的不二選擇,且膏方藥性溫和,作用持久,便于保存攜帶,更易被廣大患者接受,提高依從性。

本方中黃芪健脾益氣、利水消腫,黨參味甘性平、益氣生津,兩者相配共助脾氣運化升清,則水濕得以運化,水谷精微得以上乘頭目;仙靈脾甘溫質(zhì)潤、補腎助陽,菟絲子補益肝腎,寓陽生陰長之意,兩者共奏溫陽補腎之功,則命門真陽得充,脾陽亦得以充足;柴胡疏肝解郁、生發(fā)陽氣。五者相須而用,可使肝氣調(diào)達、脾氣健運、腎精得充,共為君藥。炒白術(shù)、山藥、茯苓、薏苡仁補氣健脾、利水消腫,加強黃芪、黨參培土固本、利水滲濕之功效;熟地黃、山茱萸補益肝腎、益精填髓,取“陰中求陽”之意,與君藥相伍,則陽得陰助而生化無窮;“肝體陰而用陽”,炒白芍可養(yǎng)血柔肝,使肝體得養(yǎng)而行疏泄之用,香附、郁金行氣解郁、疏肝活血,輔柴胡則肝郁得舒,氣血調(diào)和,以上諸藥共為臣藥。佐以桂枝溫陽利水,澤蘭活血利水,加之君臣益氣行水,使利水除濕而不傷正;當歸、川芎、紅花養(yǎng)血活血,使散瘀而不傷正;夏枯草、浙貝母清肝散結(jié)、化痰消癭,共為佐藥。炙甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥,為使藥。全方配伍嚴謹,攻補兼施,氣血陰陽兼顧,共奏溫補脾腎、疏肝散結(jié)、活血利濕之功。

現(xiàn)代藥理學研究表明,黃芪中含有皂苷類、黃酮類、多糖類等多種化學成分,可抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)及抗纖維增生,通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞及其Th1/Th2細胞平衡、抑制細胞凋亡治療橋本［27-28］;白芍總苷是白芍的提取物之一,能調(diào)節(jié)機體的細胞免疫及體液免疫,抑制自身免疫反應(yīng),并且對內(nèi)分泌軸下丘腦-垂體-腎上腺軸具有雙相調(diào)節(jié)作用［29-33］;柴胡含有柴胡皂苷、柴胡多糖,可通過調(diào)控各種細胞信號通路和細胞因子的表達,影響T淋巴細胞的活動,調(diào)節(jié)免疫功能［30］;夏枯草能顯著調(diào)節(jié)橋本患者的免疫功能,可使腫大的甲狀腺縮小,降低橋本患者TGAb和TPOAb水平［17］,并有研究發(fā)現(xiàn)夏枯草可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠血清中IFN-γ、IL-12表達,增加IL-10的表達,減輕炎癥反應(yīng)［31］;浙貝母可顯著降低甲亢大鼠血清中T3、T4水平,并有效提高其抗缺氧的能力［32］;菟絲子多酚可以提高小鼠抗氧化和促進免疫因子釋放的能力［33］。

本研究中,治療組治療12周后血清TSH、IFN-γ、TGAb、TPOAb水平及中醫(yī)證候積分、甲狀腺腫大程度評分顯著低于對照組,血清FT3、FT4、IL-10水平及總有效率顯著高于對照組。表明溫腎健脾疏肝膏方治療脾腎陽虛兼肝郁型橋本甲減的臨床效果顯著,可明顯改善患者的臨床癥狀及甲狀腺功能,顯著降低甲狀腺自身抗體滴度,有效改善Th1/Th2失衡狀態(tài),從而減輕自身免疫炎癥反應(yīng),且安全性高。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。