人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在肝癌相關(guān)研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀

陳澤山，朱文琳，李玉蓮，鄧 鑫，，彭佩純，王淼東，文 彬，張明琪

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

根據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析［1］，2018 年新增1 810 萬新癌癥病例，其中肝癌占8.2%，由于早期癥狀不明顯，肝癌患者從診斷到治療的時(shí)間間隔越長，生存率就越低［2］。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的問世，使提高肝癌的診斷率和個(gè)體化診療有了新的可能。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過全面搜集、分析患者的全部資料，根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)性化特點(diǎn)對治療方案進(jìn)行定制，最終提高肝癌患者的生存率及生存質(zhì)量［3］。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要搜集大量生物分子信息和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，存在數(shù)據(jù)量龐大和難以統(tǒng)計(jì)分析等問題，如何將大數(shù)據(jù)有模式的整理以及應(yīng)用于臨床，是目前的一大難題。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial neural networks，ANNs）是人工智能計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)分支，能夠分類、整合復(fù)雜海量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，提高信息處理效率，具有較高的容錯(cuò)性，智能性和自主學(xué)習(xí)能力。通過ANNs 對相關(guān)資料進(jìn)行大數(shù)據(jù)的整合與分析然后應(yīng)用于肝癌的診斷、治療和預(yù)測結(jié)果，將促進(jìn)肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。因此，本文對肝癌領(lǐng)域ANNs 的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)狀

1.1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的定義及分類

ANNs 是人類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的理論數(shù)學(xué)模型。它是基于人類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的信息處理系統(tǒng)，由多個(gè)神經(jīng)元組成的分層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些神經(jīng)元通過特定規(guī)則連接在一起，分為輸入層，隱藏層和輸出層［4］。第 一 代ANNs 的 代 表 為 感 知 器（Perceptrons），第 二 代ANNs 的 代 表 是Hopfield 網(wǎng) 絡(luò) 和BP網(wǎng)絡(luò)，目前以深度機(jī)器學(xué)習(xí)（deep machine learning，DML）為第三代ANNs 代表，DML 有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNNs）和深度置信網(wǎng)（deep belief nets，DBNs）兩種主流的方法，這兩種方法區(qū)別在于CNNs 是一種有監(jiān)督學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，而DBNs 是一種無監(jiān)督學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型［5］。

1.2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

ANNs 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，如護(hù)理領(lǐng)域［6］、中藥復(fù)方規(guī)律研究［7］、中醫(yī)體質(zhì)辨識［8］、消化內(nèi)鏡診斷［9］、疾病病情預(yù)后評估［10］、影像學(xué)評估［11］等領(lǐng)域均取得良好的進(jìn)展。此外ANNs 在大型醫(yī)療設(shè)備管理、藥物創(chuàng)新研發(fā)、口腔領(lǐng)域、腹腔鏡操作、藥物血液濃度監(jiān)測、基層疾病醫(yī)療的篩查、生物技術(shù)等領(lǐng)域有著不同程度的運(yùn)用。

2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在肝癌相關(guān)研究中的應(yīng)用

2.1 肝癌診斷與分期

由于肝癌早期沒有特異性癥狀，通常在腫瘤增大或出現(xiàn)并發(fā)癥（例如肝硬化）時(shí)才就醫(yī)，這可能為時(shí)已晚［2］。因此，肝癌的早期診斷具有重大意義。而使用ANNs 識別肝癌具有較高的輔助診斷價(jià)值［12］。已有研究報(bào)道，通過將影像學(xué)圖像、生物學(xué)特征、組織學(xué)、基因組數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等資料作為ANNs 的輸入變量，隱藏層及輸出層對輸入變量進(jìn)行選擇和組合，構(gòu)建不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及算法，能提高肝癌診斷的準(zhǔn)確率［13］。

2.1.1 影像學(xué) 肝癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷最常依靠的是影像學(xué)檢查。ANNs 具有強(qiáng)大的圖像分析能力，可以自動(dòng)對復(fù)雜的醫(yī)學(xué)圖像特征進(jìn)行定量評估，可以幫助影像學(xué)醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的影像診斷和降低漏診率，同時(shí)可以大大減少影像學(xué)醫(yī)生的工作量［14］。

Koichiro 等［15］運(yùn) 用CNNs 分 析 肝 臟 腫 塊 的CT圖像集，通過對55 536 個(gè)圖像集進(jìn)行訓(xùn)練后，另外用100 個(gè)圖像集進(jìn)行測試，對肝癌與其他類型的肝腫瘤或者肝囊腫鑒別診斷準(zhǔn)確率達(dá)到84%，使肝癌的診斷誤差減小，該研究結(jié)果提示CNN 在CT 上對肝臟腫塊的鑒別診斷具有很高的診斷性能。Hamm等［16］利用CNNs 分析6 類典型MRI 影像特征的494個(gè)肝病灶，其中訓(xùn)練集為434 個(gè)，測試為60 個(gè)，最終CNNs 的分類準(zhǔn)確度達(dá)92%，另外與兩名影像學(xué)專家在相同但看不見的測試裝置上進(jìn)行比較，CNNs對肝癌的靈敏度為94%，而兩位影像學(xué)專家對肝癌的 靈 敏 度 分 別 為70% 和60%。Zhen 等［17］使 用CNNs 對31 608 張肝腫瘤MRI 圖片進(jìn)行訓(xùn)練，使用另外的6 816 張圖像驗(yàn)證，該模型能將肝臟局部病變分為七類囊腫：血管瘤，局灶性肝病灶，其他良性結(jié)節(jié)（肝硬化結(jié)節(jié)、再生性結(jié)節(jié)、增生性結(jié)節(jié)、罕見的良性結(jié)節(jié)腫瘤），肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），其他部位（結(jié)直腸，乳腺，肺，胰腺等）的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，以及HCC 以外的原發(fā)性肝惡性腫瘤（腺癌，肝內(nèi)膽管癌等），其準(zhǔn)確性與病理學(xué)的一致性為91.9%，這方面與3 位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射線醫(yī)師具有相同的高水平性能。

目前，影像科醫(yī)生要接受越來越多的復(fù)雜影像檢查，導(dǎo)致他們很難及時(shí)完成閱讀并提供準(zhǔn)確的報(bào)告。然而，ANNs 有望通過對可疑病變進(jìn)行定量分析來幫助放射科醫(yī)生提供更準(zhǔn)確的診斷，使影像判斷結(jié)果做到高水準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化、同質(zhì)化。因此，推廣ANNs 在臨床影像學(xué)肝癌的診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.1.2 生物標(biāo)志物 Wang 等［18］基于ANNs 分析血清蛋白質(zhì)指紋圖譜在肝癌診斷中的應(yīng)用，將訓(xùn)練組70 人血清蛋白質(zhì)指紋圖譜（其中包括肝癌患者35人，肝硬化患者14 人，健康者21 人）進(jìn)行ANNs 學(xué)習(xí)訓(xùn)練，然后使用訓(xùn)練好的ANNs 對盲測組36 人（肝癌17 例，肝硬化8 例和11 位健康者）血清樣品進(jìn)行檢測，該ANNs 模型通過分析不同患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜識別出肝癌的敏感性和特異性分別為88.2%和94.6%。Hu 等［19］使用表面增強(qiáng)激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)測得75 種在肝癌患者和健康者之間存在差異的蛋白質(zhì)，選取其中的7 個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)建ANNs 模型以區(qū)分肝癌患者和健康者，其靈敏度和特異性分別為84.00%和81.25%，準(zhǔn)確度為81.90%。Ward 等［20］利用84 位丙型肝炎相關(guān)性肝硬化和60 位丙型肝炎相關(guān)性HCC 患者的血清蛋白質(zhì)作為訓(xùn)練集組構(gòu)建ANNs 模型，使用該模型對21 位丙型肝炎相關(guān)性肝硬化和17 位丙型肝炎相關(guān)性HCC 患者的盲法測試集進(jìn)行分類，其敏感性為94%，特異性為86%，該ANNs 的分類準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前公認(rèn)的生物標(biāo)志物甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）［21］。Luk 等［22］基 于ANNs 和 決 策 樹，分析對比HCC 與相鄰非腫瘤肝組織蛋白質(zhì)組學(xué)，這兩種算法均可將HCC 表型與其他非惡性肝樣品區(qū)分開，但ANNs 的檢測靈敏度和特異性均優(yōu)于決策樹。張朋軍［23］使用GeXP 法構(gòu)建9 種基因表達(dá)檢測系統(tǒng)，分別采用Logistic 回歸分析、判別分析、分類樹和ANNs 建立外周血多參數(shù)基因診斷模型，目的在于分類肝癌患者和健康者，結(jié)果ANNs 對9 種基因診斷價(jià)值高于其他分析方法，該研究表明ANNs通過分析多種基因能提高肝癌的診斷率，且優(yōu)于其他算法。Liang 等［24］使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)行代謝譜分析，發(fā)現(xiàn)在肝癌患者尿液中鑒定出15 種與健康患者不同的標(biāo)志物代謝產(chǎn)物，并且這些代謝產(chǎn)物與膽汁酸的生物合成、檸檬酸循環(huán)、色氨酸代謝和尿素循環(huán)等密切相關(guān)，其中有5 種標(biāo)志物代謝產(chǎn)物對肝癌具有較高的診斷價(jià)值，敏感性達(dá)到96.5%，特異性為83%。

目前，肝癌唯一確定的腫瘤標(biāo)志物是血清AFP［21］。然而，AFP 的敏感性和特異性較 低，不足以對肝癌進(jìn)行監(jiān)測［21］?；诖耍瑖H指南［25］建議探索有效的肝癌生物標(biāo)志物，以便可以優(yōu)化診療。血清蛋白質(zhì)和基因分析作為一種非侵入性檢測手段，通過ANNs 分析此兩者可作為一種預(yù)測、輔助診斷肝癌手段，其準(zhǔn)確度高于AFP，而且ANNs 分析較其他傳統(tǒng)分析方法更有優(yōu)勢。另外，代謝組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展已被用于探索特定的代謝產(chǎn)物、疾病的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物［26］，使用ANNs 分析代謝組學(xué)具有作為非侵入性策略和有前途的篩選工具的潛力，可以評估代謝物在高風(fēng)險(xiǎn)肝癌患者的早期診斷中的潛力。

2.1.3 病理及危險(xiǎn)因素分析 Gheonea 等［27］使用一種形態(tài)測量技術(shù)-分形維數(shù)（Fractal dimension，F(xiàn)D）對病理圖片進(jìn)行形態(tài)計(jì)量標(biāo)記，收集計(jì)劃手術(shù)的21例HCC 和28 例肝轉(zhuǎn)移瘤患者肝組織標(biāo)本，將腫瘤與健康組織一起切除，隨后對腫瘤和健康組織組織標(biāo)本細(xì)胞核進(jìn)行了蘇木精染色，對血管成分進(jìn)行了免疫染色，使用顯微鏡捕獲了切片數(shù)字圖像，對圖像中期望的形態(tài)特征進(jìn)行了細(xì)分，獲得了FD 計(jì)算和積分功能的分形圖像，隨后根據(jù)這些分形圖像構(gòu)建ANNs，通過訓(xùn)練和測試，該ANNs 對947/1 050 HCC 組織學(xué)圖像（90.2%）、1 021/1 050 正常肝組織圖像（97.23%）和1 215/1 400 肝轉(zhuǎn)移瘤組織學(xué)圖像（86.78%）進(jìn)行了正確的分類。在病理切片取材方面，盡量減少非期望部位的采樣，獲取高質(zhì)量的切片圖像從而提高診斷準(zhǔn)確率。而使用FD 對病理切片圖像當(dāng)中所期望的形態(tài)進(jìn)行分析后獲取高質(zhì)量的圖像進(jìn)而構(gòu)建可靠的分析模型是提升ANNs 診斷準(zhǔn)確率的有效方法。Cucchetti 等［28］分析了200 例肝癌切除和50 例肝硬化移植患者病理，其中病理檢查顯示G3～G4 期占69.6%，微血管侵犯占74.4%；隨機(jī)將175 名患者術(shù)前血清甲胎蛋白，腫瘤數(shù)目、大小和體積構(gòu)建ANNs 模型預(yù)測腫瘤病理分級，而腫瘤數(shù)目未進(jìn)入Logistic 回歸分析，在測試組75 名患者中，ANNs 正確地識別出腫瘤等級（93.3%vs81%）和是否存在微血管侵犯（91%vs85%）的性能均優(yōu)于Logistic 回歸。該研究提示ANNs 根據(jù)術(shù)前變量預(yù)測病理腫瘤分級和是否存在微血管侵犯，對臨床上判斷肝癌惡性程度和分期具有一定的幫助，且性能優(yōu)于傳統(tǒng)的Logistic 回歸分析。

在肝癌相關(guān)危險(xiǎn)因素分析方面，Rau 等［29］分析了2 060 位Ⅱ型糖尿病患者未來6 年內(nèi)發(fā)展為肝癌的具體關(guān)系，在原始數(shù)據(jù)集中（2 060）有33%（515名）的糖尿病患者被診斷出患有肝癌，Rau 基于10個(gè)肝癌危險(xiǎn)因素變量構(gòu)建ANNs 和Logistic 回歸預(yù)測模型，使用原始數(shù)據(jù)的隨機(jī)70%患者進(jìn)行訓(xùn)練并使用其他30%患者的進(jìn)行測試后，ANNs 模型的敏感性和特異性分別為0.757 和0.755，這意味75.7%的Ⅱ型糖尿病患者不會(huì)被診斷為肝癌，且ANNs 的預(yù)測性能優(yōu)于Logistic 回歸分析，該模型可以用為Ⅱ糖尿病患者發(fā)展為肝癌的有效預(yù)測指標(biāo)，有助于減少癌癥治療的未來費(fèi)用。另外通過ANNs 分析與肝癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素，篩選出發(fā)病的高危人群，并且對這部分人群的危險(xiǎn)因素做出及時(shí)干預(yù)，可降低肝癌的發(fā)病率。

2.2 肝癌預(yù)后和治療判斷

基于ANNs 模型觀察不同的干預(yù)措施能否給肝癌患者獲益，并且通過對肝癌患者生存率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的預(yù)測，將為患者選擇最優(yōu)個(gè)體化治療方案。

2.2.1 預(yù)后預(yù)測 祁紅琳等［30］選擇早期肝癌患者術(shù)前MRI 的10 紋理特征作為輸入變量創(chuàng)建ANNs模型，該模型對150 例肝癌患者術(shù)后1 年內(nèi)有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)100%。Wu 等［31］搜集15 個(gè)肝癌臨床變量用于構(gòu)建ANNs 模型評估射頻消融后肝癌1 年和2 年無病生存期，該ANNs 模型1 年無病生存期預(yù)測的準(zhǔn)確性85.0%，靈敏度75.0%，特異性87.5%，2 年無病生存期預(yù)測，準(zhǔn)確性67.9%，敏感性50.0%，特異性85.7%。Shi 等［32］基于ANNs，將22 926 例肝癌手術(shù)患者的初始臨床數(shù)據(jù)作為變量構(gòu)建模型預(yù)測臺灣地區(qū)1998 年～2009 年肝癌患者手術(shù)后的院內(nèi)死亡率，準(zhǔn)確率為97.28%；且通過該ANNs 分析可得知外科醫(yī)生的數(shù)量是肝癌手術(shù)后院內(nèi)死亡率的最佳預(yù)測指標(biāo)。有學(xué)者基于ANNs結(jié)合肝癌患者缺失的基因分型評估肝移植術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)率［33］，結(jié)果該ANNs 結(jié)合缺失的基因分型組合可預(yù)測19 名肝移植患者其中有3 名患者會(huì)復(fù)發(fā)，這3 名患者在肝移植后的39 個(gè)月（11、23 和39 個(gè)月）內(nèi)均有HCC 復(fù)發(fā)并死亡，另外預(yù)測有14 名患者沒有HCC 復(fù)發(fā)，2 名患者無法分類，預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)89.5%。Chiu 等［34］應(yīng)用ANNs 分析肝癌肝切除術(shù)后1 年、3 年、5 年 死 亡 率，準(zhǔn) 確 率 分 別 達(dá)99.1%、98.5%、99.5%。另外Ho［35］運(yùn)用ANNs 分析肝癌肝切除術(shù)后1 年、3 年、5 年無病生存期，準(zhǔn)確率分別達(dá)97.7%、98.9%、96.3%，預(yù)測性能優(yōu)于Logistic 回歸和決策樹。

以上研究提示ANNs 可以成為預(yù)測臨床短期和長期結(jié)果的一種工具，幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行臨床決策和預(yù)后評估，為患者制定合理的治療方案。另外，通過ANNs 分析影像學(xué)圖像，判斷肝癌患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，能夠幫助臨床醫(yī)師提前判斷患者病情并制定治療方案，減少患者不必要的治療和侵入性醫(yī)療檢查，提高患者生存質(zhì)量。

2.2.2 并發(fā)癥預(yù)測 基于ANNs 預(yù)測肝癌患者術(shù)后并發(fā)癥，幫助臨床醫(yī)生盡早掌握不同危險(xiǎn)層患者的病情且做出及時(shí)干預(yù)，且可以減少不必要的治療。Mai 等［36］應(yīng)用設(shè)計(jì)的ANNs 預(yù)測接受半肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者發(fā)生嚴(yán)重肝切除術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，與Logistic 回歸模型和其他常用的評分系統(tǒng)相比，ANNs 具有更高的準(zhǔn)確率，有助于外科醫(yī)生更加準(zhǔn)確識別中危和高?；颊?，促進(jìn)早期干預(yù)。

2.2.3 治療方案確定 最合適的治療方案選擇，可以減少患者不必要的檢查以及治療。基于ANNs的治療預(yù)測模型可以幫助肝癌患者選擇最合適的治療方案。羅文新等［37］以運(yùn)用ANNs 選擇治療肝癌患者方案為治療組，對照組為醫(yī)療專家定制的治療方案，與對照組比較，治療組選擇的方案對恢復(fù)肝癌患者肝功能、緩解肝癌病情、腹水消失情況和治療后存活時(shí)間均明顯優(yōu)于對照組。該實(shí)驗(yàn)提示使用ANNs 為肝癌患者選擇最合適的治療方案在某些情況下比專家的治療方案更加準(zhǔn)確，往后發(fā)展ANNs 為肝癌患者選擇最佳治療方案具有美好前景。

3 總結(jié)與展望

在大數(shù)據(jù)時(shí)代，幾乎在每個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都探索了人工智能技術(shù)的熟練程度，而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是最常用的分析工具，通過分析、整合海量的數(shù)據(jù)是ANNs的優(yōu)勢。ANNs 可通過分析影像學(xué)圖片、病理及生物標(biāo)志物提高肝癌的診斷。另外ANNs 還可以預(yù)測肝癌療效和并發(fā)癥，輔助臨床醫(yī)生為肝癌患者提供最正確的治療方案，減少不必要的檢查及治療，從而提高肝癌患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量。目前，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，大多數(shù)基于ANNs 肝癌的研究存在樣本量數(shù)據(jù)偏小的情況，往后的研究仍需大樣本、高質(zhì)量的臨床研究去驗(yàn)證及提高ANNs 的準(zhǔn)確性。

作者貢獻(xiàn)度說明：

陳澤山：負(fù)責(zé)執(zhí)筆撰寫文章、文獻(xiàn)檢索；為張明琪、李玉蓮：文獻(xiàn)校對；朱文琳、王淼東、彭佩純、文彬：協(xié)助負(fù)責(zé)文章修改工作；鄧鑫：負(fù)責(zé)文章大綱敲定與修正。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。