敗血癥MCPS建模與驗證

譚朋柳,李夢嘉

(南昌航空大學軟件學院,江西 南昌 330000)

1 引言

近年來敗血癥的發(fā)病率和死亡率居高不下[1],耗費了大量社會資源。一方面敗血癥本身病理復雜,其疾病定義隨著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展從1992-2016年歷經多次共識會議方才達成一致[2-8]。另一方面受限于傳統(tǒng)醫(yī)療場景下公共醫(yī)療資源的稀缺和城鄉(xiāng)分布失衡等現(xiàn)狀,很多病患不能得到及時的診斷和正確的治療。經濟社會的快速發(fā)展提高了人們對于醫(yī)療服務的期待,為了更好的滿足人民群眾日益增長的公共衛(wèi)生需求,亟需借助智慧醫(yī)療等新技術改善傳統(tǒng)醫(yī)療服務。

面向醫(yī)療的信息物理融合系統(tǒng)(Medical Cyber Physical System,MCPS)通過實時采集醫(yī)療數(shù)據(jù)并處理,為醫(yī)護人員提供臨床引導和輔助,既能節(jié)省醫(yī)療資源又能有效縮短地域醫(yī)療水平差距,而實現(xiàn)這些功能的首要工作就是建立醫(yī)學知識的信息化模型。本文根據(jù)敗血癥相關的醫(yī)學知識抽象出敗血癥的信息化模型,并基于信息化后的疾病模型使用架構分析與設計語言(Architecture Analysis and Design Language,AADL)建立MCPS模型,重點驗證MCPS模型的準確性和實時性等屬性。敗血癥的信息化模型為建立其它疾病的信息化模型提供了參考價值,對于MCPS技術的發(fā)展和完善具有重要意義。與此同時,敗血癥MCPS模型為敗血癥的智能化診療開發(fā)提供了理論基礎,為實現(xiàn)臨床診療效率優(yōu)化和預后改善提供了理論研究。

2 相關研究

從1992年至2016年,敗血癥的定義歷經多次共識會議的修正最終達成一致,最新定義摒棄了重癥敗血癥、系統(tǒng)性炎癥反應綜合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)等過渡性概念,將敗血癥定義為由宿主對感染反應失調進而引發(fā)器官功能障礙并最終危及生命的疾病[2-8]。臨床通過感染(含疑似感染)并伴有器官功能障礙來確診敗血癥,通過血液乳酸濃度和平均動脈壓來確診休克性敗血癥[8]。感染描述了病原體侵入人體引起局部組織或全身性炎癥反應的癥狀。炎癥反應可以借助SIRS來衡量[2],SIRS的評估標準包含體溫、心率、呼吸頻率、白細胞數(shù)量4項生理指標。但是炎癥反應不是敗血癥特有的癥狀,只有致病菌侵入血液循環(huán)引發(fā)全身性炎癥反應才屬于敗血癥,其它情形引發(fā)SIRS屬于其它疾病,因此SIRS在敗血癥的臨床診斷中特異性表現(xiàn)較差,容易產生誤診。器官功能障礙描述了器官功能不能維持內穩(wěn)態(tài)的一種進行性癥狀和體征,是重癥監(jiān)護病房危重病患死亡的主要原因之一[9],可以借助器官順序衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)來評估[10]。SOFA的評估標準包含氧合指數(shù)、血小板、膽紅素等11項生理指標,涉及循環(huán)、呼吸等六大生理系統(tǒng),因此雖然通過器官功能障礙癥狀診斷敗血癥相比于感染癥狀可以減少誤診,但是數(shù)據(jù)采集的難度和時長增加。為了提高敗血癥診斷的準確率同時兼顧診斷效率,本文選擇器官順序衰竭快速評估分數(shù)(Quick Sequential Organ Failure Assessment,qSOFA)評估感染情況[11],選擇SOFA分數(shù)評估器官功能障礙情況。qSOFA的評估標準只包含呼吸頻率、收縮壓、昏迷指數(shù)3項生理指標,更容易測量、采樣效率更高、更方便多次采樣、相比于SIRS在敗血癥的臨床診斷中特異性表現(xiàn)更好[12]。

物理世界與信息世界通過傳感器互聯(lián)形成了物聯(lián)網(wǎng)[13],隨著傳感器和執(zhí)行器的數(shù)量與日俱增日益形成了復雜的信息物理融合系統(tǒng)(Cyber Physics System,CPS)。CPS融合了計算、通信、信息控制等功能,改變了人與物理世界的交互方式[14]。將CPS技術引入醫(yī)療領域即是MCPS[15]。MCPS可以幫助醫(yī)護人員更好的完成醫(yī)療工作,例如采集臨床生理數(shù)據(jù)并分析、決策支持、監(jiān)測引導、電子病歷等。MCPS的建模與驗證過程比一般系統(tǒng)更為復雜和困難,患者的不確定性和異質性、環(huán)境因素等都可能影響最終醫(yī)療效果。并且醫(yī)療系統(tǒng)的穩(wěn)定性攸關生命安全,較之傳統(tǒng)系統(tǒng)安全性要求更高。一些研究人員采用基于模型的思想做了一些醫(yī)療系統(tǒng)的建模與驗證的嘗試。Silva[16]通過對心率、呼吸頻率、血壓和體溫四大生命特征的臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析回歸建立了患者模型,用于MCPS的系統(tǒng)驗證。Lenardo[17]提出了一種基于模型來進行MCPS早期驗證的方法,模型的復用提高了系統(tǒng)開發(fā)效率,使開發(fā)者可以基于已有模型庫來構建形式化模型,并進行模擬和仿真以識別設計中的不足。Ou[18]提出了一種可預防與人相關的醫(yī)療錯誤的建?？蚣?并驗證了心肺復蘇引導系統(tǒng)模型的正確性。Murugesan[19]在已有的基于模型開發(fā)MCPS的方法基礎上,提出了一種端到端的改進開發(fā)方法,并舉例詳細論述了需求分析、形式化建模及驗證、代碼生成及執(zhí)行的過程,為MCPS的開發(fā)和評估提供了參考標準。一些研究人員針對特定場景做了一些醫(yī)療系統(tǒng)的建模與驗證的嘗試。Quarto A[20]研究了可穿戴設備的應用準則,對MCPS系統(tǒng)的設計提出了新的要求。Rammouz R[21]基于無線傳感器節(jié)點構建了一種通用模型,可用于醫(yī)療系統(tǒng)。Altinsu B[22]對高壓滅菌的過程進行了建模與仿真驗證。Ilewicz G[23]對醫(yī)療機器人進行了建模與仿真驗證。Alzoubi K[24]針對低氧患者開發(fā)了一個便攜式自動氧氣管理系統(tǒng)原型,包含氧氣讀取和自動電解氧氣輸送兩個子系統(tǒng),子系統(tǒng)之間實現(xiàn)無線通信。Tucan P[25]提出了一種新型并聯(lián)機器人控制系統(tǒng),可用于前列腺活檢。一些研究人員針對醫(yī)療系統(tǒng)的局部功能做了一些建模與驗證的嘗試。Omisore O M[26]在傳統(tǒng)控制系統(tǒng)基礎上提出了一種名為Fuzzy-PD的優(yōu)化控制系統(tǒng),可以減少機器人手術中的跟蹤誤差和實時響應時間。Y. Jiang[27]提出了一種以數(shù)據(jù)為中心的運行時校驗方法,用于MCPS 的輔助決策支持系統(tǒng)可改善臨床醫(yī)療質量。Ivanov[28]將醫(yī)療情景數(shù)據(jù)形式化定義為測量模型變化相關的附加信息,改善了MCPS測量數(shù)據(jù)時的性能。上述研究中,大多數(shù)只是針對特定醫(yī)療場景下特定醫(yī)療設備及其功能進行單獨的建模與驗證,對器官生理、重要疾病的病理及醫(yī)療行為的建模與仿真缺少必要研究,本研究將基于敗血癥的病理知識構建敗血癥 MCPS 模型。

3 敗血癥的醫(yī)學知識

敗血癥根據(jù)病理定義可分為感染、敗血癥和休克性敗血癥三個病程階段,如圖1[8]。各個階段有各自對應的一套診斷邏輯和監(jiān)管流程,將各階段對應醫(yī)學內容編碼之后有助于建立疾病模型,實現(xiàn)疾病的輔助診斷和早期干預。

圖1 用于鑒定敗血癥和休克性敗血癥并且具備可操作性的臨床標準[8]

3.1 感染診斷

判定是否存在感染以qSOFA分數(shù)為標準。由于qSOFA分數(shù)具備高特異性和低敏感性,即誤診少但容易漏診,因此當qSOFA >=2時直接從疑似感染狀態(tài)進入感染狀態(tài);當qSOFA<2時需要醫(yī)務人員復核診斷結果。

qSOFA分數(shù)的評分標準如表1(a)[8],包括呼吸頻率、收縮壓、昏迷指數(shù)3項生理指標,將每項生理指標數(shù)據(jù)與對應閾值進行比較,累計得分結果即為qSOFA分數(shù)。由于組成評估標準的生理指標均可臨床實時獲取,因此qSOFA具有易測、可重復等優(yōu)點。

表1 qSOFA分數(shù)評分標準[8](a)和SOFA分數(shù)評分標準[11](b)

3.2 敗血癥診斷

判定是否患敗血癥的關鍵在于是否出現(xiàn)器官衰竭的癥狀,而器官衰竭以SOFA分數(shù)為判斷標準[11]。當SOFA>=2時視為出現(xiàn)器官衰竭癥狀,從感染狀態(tài)進入敗血癥狀態(tài);當SOFA<2時視為無器官衰竭癥狀,仍處于感染狀態(tài)。

SOFA分數(shù)的評分標準如表1(b)[11],包括氧合指數(shù)、血小板、膽紅素等11項生理指標,涉及循環(huán)、呼吸等六大生理系統(tǒng)。針對六大生理系統(tǒng)的器官衰竭情況分別進行打分,0分表示未衰竭,4分表示嚴重衰竭,并將得分結果累加即為SOFA分數(shù)。

3.3 休克性敗血癥診斷

是否出現(xiàn)休克癥狀通過血清乳酸濃度和血管活性藥使用劑量2項生理指標判斷[8]。當使用了血管活性藥并且血清乳酸濃度超過2mmHg時,從敗血癥狀態(tài)進入休克性敗血癥狀態(tài),否則仍處于敗血癥狀態(tài)。

敗血癥的病理定義是信息化疾病模型的理論依據(jù),本節(jié)基于敗血癥存在的各級階段及其發(fā)展歷程建立了簡化的有限狀態(tài)機模型如圖2,其中各個階段被表示為狀態(tài),對應的診斷規(guī)則被表示為條件。疾病理論模型的建立為系統(tǒng)模型的建立奠定了理論基礎。

圖2 基于敗血癥定義的理論模型

4 敗血癥MCPS模型

MCPS通過實時采集病人生理數(shù)據(jù)和醫(yī)療操作數(shù)據(jù),實時計算和處理,給醫(yī)護人員和設備提供醫(yī)護行為引導與提示。MCPS既可以給經驗欠缺的醫(yī)護人員提供參照,也可以供經驗豐富的醫(yī)護人員獲取實時信息,減少高負荷和精力分散造成的治療誤差,必要的情況下,醫(yī)護人員可以根據(jù)實時信息更改系統(tǒng)決策結果。

敗血癥MCPS體系結構如圖3,系統(tǒng)包括采集系統(tǒng)和控制系統(tǒng)。其中采集系統(tǒng)包括各種相關的醫(yī)療設備和傳感器,負責采集病人的原始生命體征數(shù)據(jù)和醫(yī)療操作數(shù)據(jù)如用藥劑量等,并傳遞給控制系統(tǒng)?？刂葡到y(tǒng)中基于敗血癥的病理定義建立的有限狀態(tài)機模型對接收到的數(shù)據(jù)信息進行處理,判斷病人的實時疾病狀態(tài)后將輔助診斷結果輸出。

圖3 基于敗血癥的MCPS

敗血癥MCPS模型主要包括傳感器采集設備、醫(yī)療執(zhí)行器設備和計算平臺等硬件,數(shù)據(jù)處理、工作流控制等軟件。本文采用AADL和Osate2構建系統(tǒng)模型,包括硬件、軟件、計算平臺等,模擬數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)數(shù)據(jù)流延遲、可調度性等分析。

4.1 系統(tǒng)模型

系統(tǒng)模型從功能角度可以分為實現(xiàn)模塊和支持模塊,如圖4(a)。實現(xiàn)模塊包括傳感器采集設備、醫(yī)療執(zhí)行設備以及控制進程等軟件部分;支持模塊包括處理器、存儲器、總線,也即計算平臺。傳感器采集設備用于獲取數(shù)據(jù),通過數(shù)據(jù)輸入連接(Input Data Connection,IDC)傳遞給控制進程處理,處理結果通過數(shù)據(jù)輸出連接(Output Data Connection,ODC) 傳遞給醫(yī)療執(zhí)行設備顯示輸出。實現(xiàn)模塊通過總線與支持模塊進行連接與通信。系統(tǒng)模型從軟硬件角度可以分為硬件模塊和軟件模塊,硬件部分在3.2小節(jié)論述,軟件部分在3.3小節(jié)論述。

圖4 基于AADL的系統(tǒng)模型(a)及計算平臺(b)

4.2 硬件部分

硬件包括輸入模塊、輸出模塊和計算資源三個部分。輸入模塊一共需要采集16個數(shù)據(jù),涉及8個醫(yī)療設備,如表2。輸出模塊顯示軟件處理后的數(shù)據(jù)和診斷結果。

表2 數(shù)據(jù)采集設備與生理指標的對應關系

計算資源包括處理器、存儲器、總線,如圖4(b)。處理器(AMD)負責線程的調度和程序的執(zhí)行,與線程綁定。一共2個處理器AMD1和AMD2,MIPS均為2000M。存儲器(Memory)負責存儲輸入設備采集的數(shù)據(jù)以及程序運行期間產生的數(shù)據(jù)等,并與進程綁定,容量定義為100MByte。總線(Bus)是系統(tǒng)各個部分數(shù)據(jù)交互的通道。

4.3 軟件部分

控制系統(tǒng)運行在計算平臺上,接收來自醫(yī)療設備的數(shù)據(jù),處理后傳遞給輸出設備。其內部結構如圖5,包含感染診斷、人工復核、器官衰竭診斷、休克診斷四個進程,進程之間原則上按線性順序執(zhí)行,同時也包含短路邏輯以提高診斷效率。例如系統(tǒng)在判斷病人是否出現(xiàn)器官衰竭癥狀時,原則上需要先完成感染診斷和人工復核進程,但如果此時實時檢查指標已經滿足SOFA >=2,則直接判斷為出現(xiàn)器官衰竭,并進入下一進程。

圖5 控制系統(tǒng)內部結構

控制系統(tǒng)中包含4個進程,其中qsofa進程對感染狀態(tài)進行監(jiān)測,sofa進程對敗血癥狀態(tài)進行監(jiān)測,shock進程對休克狀態(tài)進行監(jiān)測,assess進程對復檢狀態(tài)進行監(jiān)測。三個診斷進程根據(jù)輸入?yún)?shù)的類型各自劃分為兩個線程,一個線程接收生理參數(shù),另一個線程接收操作參數(shù),進程內部結構如圖6。兩個線程均為周期線程,按固定時間間隔觸發(fā)運行,一個周期結束后才開始下一個周期。線程的具體配置信息如表3,其中Period代表了線程任務周期,Compute＿Execution＿Time代表了線程執(zhí)行時間,接收操作參數(shù)的線程周期與執(zhí)行時間比接收生理參數(shù)的線程更富余。

表3 線程屬性

圖6 進程內部結構

4.4 模型驗證

MCPS系統(tǒng)的準確性、穩(wěn)定性、實時性關乎生命安全。Osate工具集可以檢查系統(tǒng)模型的語法、語義、端口一致性、整體架構正確性,本節(jié)使用Osate2對已建立的AADL模型進行端到端的流延遲檢驗與分析,使用AADL Inspector對系統(tǒng)的可調度性進行驗證與分析,保證系統(tǒng)的準確性、實時性以及安全可靠性。

4.4.1 流延遲分析

MCPS對實時性要求很高,對系統(tǒng)進行流延遲分析是驗證系統(tǒng)能否滿足實時性要求的有效保障。信號在系統(tǒng)中流動并被計算處理的過程需要消耗時間,不同設備之間通過總線通信也需要消耗時間。因此,可以通過對整個系統(tǒng)的流路徑進行流延遲分析來計算從信號進入系統(tǒng)接口到執(zhí)行器執(zhí)行動作所消耗的總時長,從而驗證系統(tǒng)的功能性以及非功能特性是否滿足設計要求,以保障系統(tǒng)的實時性。具體而言:在系統(tǒng)頂層定義端對端流并規(guī)定其總延遲,與此同時規(guī)定組成流的每個要素的延遲,通過Osate2的流延遲分析工具來對比分析系統(tǒng)中流的實際時延與定義時延,驗證系統(tǒng)中端到端的實際流延遲是否在定義時延要求的范圍之內,從而判斷系統(tǒng)的實時性要求是否得到滿足。定義時延指代系統(tǒng)根據(jù)設計規(guī)范定義的系統(tǒng)所能承受的最大時延,而實際時延指代數(shù)據(jù)流在系統(tǒng)的各個組件及組件之間的連接中流動時所產生的時延總和。本節(jié)以SBP(Systolic Blood Pressure,收縮壓)這一參數(shù)對應的流數(shù)據(jù)為例來進行流延遲分析,其它參數(shù)的流延遲分析過程同理可證不做贅述。規(guī)定組成流的各個組件的延遲數(shù)據(jù)如圖7。

圖7 以SBP為例的流屬性值

源流是血壓測定儀測量的血壓數(shù)據(jù),其通過IDC傳輸?shù)娇刂七M程的延時是10ms-15ms;流路徑是數(shù)據(jù)在控制進程中的傳輸過程,延時是150ms-200ms;匯流是控制進程處理好的數(shù)據(jù)經ODC傳輸?shù)綀?zhí)行器,延時是10ms-15ms;端到端的完整流路徑是從血壓測定儀獲取數(shù)據(jù)到執(zhí)行器接收數(shù)據(jù)所經歷的完整路徑,延遲為200ms-300ms。所有數(shù)據(jù)流的驗證結果如圖8,各數(shù)據(jù)流的實際延遲均未超出預定義范圍,說明系統(tǒng)的實時性達到預期要求。

圖8 端到端的流延遲分析測試

∥血壓測定儀

device blood＿pressure

flows ∥源流

flow1:flow source sbp { latency=> 10ms..15ms;};

end blood＿pressure;

∥控制系統(tǒng)

system implementation control.impl

flows ∥流路徑

flow1:flow path sbp-> q＿idc1-> qsofa.flow1-> q＿odc1-> sbp＿out { latency=> 150ms.. 200ms; };

end control.impl;

∥執(zhí)行器

device display

flows ∥匯流

flow1: flow sink sbp { latency=> 10ms.. 15ms; };

end display;

∥頂層系統(tǒng)

system implementation sepsis.impl

flows ∥端到端的完整流路徑

flow1:end to end flow pressure.flow1-> idc1-> control.flow1-> odc1-> display.flow1 { latency=> 200ms.. 300ms; };

end sepsis.impl;

4.4.2 可調度性驗證

MCPS對穩(wěn)定性、可靠性等安全方面的要求較高,對系統(tǒng)進行可調度分析可以有效驗證系統(tǒng)任務能否正常調度和執(zhí)行,從而驗證系統(tǒng)安全標準能否達到預期要求。系統(tǒng)的可調度性與采用的調度算法、處理器的主頻高低、進程和線程的屬性如周期、執(zhí)行時間等均有關聯(lián),本節(jié)通過AADL Inspector進行系統(tǒng)的可調度性驗證,調度算法選擇最早截止時間優(yōu)先算法(Earliest Deadline First,EDF),處理器主頻見3.2節(jié),進程與線程屬性見3.3節(jié),驗證結果如圖9。兩個處理器的負載分別為73%和93%,均小于100%,說明處理器的性能滿足系統(tǒng)需求。從仿真開始的85ms后,所有線程均結束周期運行進入懸掛狀態(tài),說明系統(tǒng)采用的調度算法、處理器的主頻以及進程和線程的屬性設置合理。綜上,系統(tǒng)的可調度性達到預期要求,系統(tǒng)的安全性符合設計需求。

圖9 可調度性仿真結果

5 結束語

本研究對敗血癥醫(yī)學知識進行研究,利用病理定義抽象出信息化模型,給出了診斷標準與采集組件之間的映射關系,構建了包含采集組件如檢驗儀器和醫(yī)學設備、計算平臺組件如處理器和總線、進程和線程在內的MCPS模型,并驗證了模型的準確性和實時性。

目前基于敗血癥共識定義建立的MCPS模型還不足以用于代碼生成和部署實物仿真,未來的工作是對敗血癥相關的醫(yī)療行為做進一步研究,建立行為模型以優(yōu)化和完善敗血癥MCPS模型,實現(xiàn)敗血癥MCPS模型的實物仿真,以實現(xiàn)敗血癥的智能診療和促進MCPS技術的發(fā)展。