lncRNA 調(diào)控鼻咽癌轉(zhuǎn)移過程及中藥干預(yù)的研究進(jìn)展*

郭利培 張文青 何迎春， 田道法 王賢文

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是發(fā)生在鼻咽部黏膜的頭頸部惡性腫瘤之一，發(fā)病有明顯的地域傾向和種族差異，70%以上的新發(fā)病例來自東亞和東南亞地區(qū),特別是在中國，每年新發(fā)病率占全球新病例的47.7%[1]。鼻咽癌是由遺傳易感性、EB病毒（epstein-barr virus, EBV）感染和其他環(huán)境危險(xiǎn)因素引起的疾病，發(fā)病是一個(gè)多階段、多因素相互作用的過程，其發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制過程，臨床特征包括高侵襲性，區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移率高。包括鼻咽癌在內(nèi)，90%以上的腫瘤患者并不是由于原發(fā)性腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的死亡，而是由于腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移[2]，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移，治療上的難度就會(huì)大大提升，患者的生存率也會(huì)隨之下降。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤從原發(fā)部位脫落，侵襲到細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM），進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)，穿透基底膜,漫潤周邊組織，擴(kuò)散到體內(nèi)較遠(yuǎn)位置定植形成轉(zhuǎn)移瘤的變化過程，包括癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），細(xì)胞遷移，抵抗凋亡和血管生成幾個(gè)步驟[3]。腫瘤轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的重要原因，也是患者預(yù)后的重要因素。因此，阻止原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移是有效治愈鼻咽癌的關(guān)鍵所在。臨床上，鼻咽癌對(duì)放射療法敏感性較高，放射治療是目前公認(rèn)的治療鼻咽癌有效的手段[4]，隨著調(diào)強(qiáng)放療在鼻咽癌中廣泛應(yīng)用, 鼻咽癌的局部控制率和總生存率得到了顯著的提高, 但放射療法的副作用仍然是困擾鼻咽癌患者生活質(zhì)量及治療進(jìn)程的一大難題。中藥治療對(duì)鼻咽癌放化療具有協(xié)同效果[5]，能夠明顯降低患者術(shù)后不良反應(yīng)，由于其具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、且毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為鼻咽癌綜合治療中不可或缺的一部分。隨著高通量測(cè)序技術(shù)和微陣列技術(shù)的迅猛發(fā)展，最新的研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在癌癥轉(zhuǎn)移中起重要作用[6]。許多基因調(diào)節(jié)的異常改變都有l(wèi)ncRNA 的異常表達(dá)，而腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)也涉及了多種基因的改變，這與lncRNA 有直接相關(guān)關(guān)系。因此研究lncRNA 異常表達(dá)的分子機(jī)制和以lncRNA 為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥治療腫瘤的機(jī)制或許能夠?yàn)樵缙陬A(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移和利用基因靶向治療腫瘤以及開發(fā)新藥提供新的方向。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA 的分類和功能

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs, lnc-RNAs）[7]是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，多數(shù)lncRNAs 由RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成，然后被剪接，多聚腺苷酸化和5＇加帽而成熟，與DNA 不同的是，lncRNA 沒有完整的開放閱讀框，所以不具有蛋白編碼功能。大部分LncRNA 具有高度保守的近端啟動(dòng)子序列，外顯子序列，內(nèi)含子序列或二級(jí)RNA 結(jié)構(gòu)，具有類型多、數(shù)量多、作用模式多的特點(diǎn)，主要分布于細(xì)胞核內(nèi)，少量存在于細(xì)胞質(zhì)中[8]。最初LncRNA 由于RNA 聚合酶保真度低，被認(rèn)為是偽造的轉(zhuǎn)錄噪聲，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA 在整個(gè)真核基因組中普遍轉(zhuǎn)錄，越來越多的證據(jù)表明沒有蛋白質(zhì)編碼能力的RNA 分子在多種生物學(xué)功能中起著重要的作用，它不僅是DNA 和蛋白質(zhì)之間的中介樞紐，而且還在多種層面調(diào)控基因的表達(dá)水平。根據(jù)其與鄰近蛋白編碼基因的關(guān)系，lncRNA 可分為5 大類[9]，如圖1：①正義lncRNA：當(dāng)與同一鏈上蛋白質(zhì)編碼基因的一個(gè)或多個(gè)外顯子相重疊，且轉(zhuǎn)錄方向相同，稱為正義lncRNA；②反義lncRNA：當(dāng)與另一條鏈（反義鏈）上的轉(zhuǎn)錄物外顯子相重疊時(shí)，則稱為反義lncRNA；③雙向lncRNA：當(dāng)lncRNA 的表達(dá)起始位點(diǎn)與互補(bǔ)鏈上編碼轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)起始點(diǎn)十分靠近（＜1000bp）時(shí)，稱為雙向lncRNA；⑤內(nèi)含子 lncRNA：位于蛋白質(zhì)編碼基因內(nèi)含子區(qū)域，且與外顯子沒有重疊的轉(zhuǎn)錄本；⑤基因間lncRNA：lncRNA 位于2 個(gè)基因間的間隔中。lncRNA 的功能不僅僅局限于一套明確的功能，還可以調(diào)節(jié)多種活動(dòng)，如信使RNA 降解、翻譯和蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)，或作為RNA 誘餌或支架在表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯及翻譯后水平的調(diào)控、以及調(diào)控miRNA 等多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)。根據(jù)其在功能上執(zhí)行的原型可分為四種[10]：①信號(hào)：lncRNA可以用作分子信號(hào)，顯示細(xì)胞類型特異性表達(dá)并對(duì)多種刺激作出反應(yīng)；②誘餌：又被稱為“分子海綿”，這種原型的lncRNA 被轉(zhuǎn)錄，結(jié)合并滴定蛋白質(zhì)靶標(biāo)，使之不發(fā)揮任何功能；③導(dǎo)向：向?qū)NA 結(jié)合蛋白質(zhì)，然后將核糖核蛋白復(fù)合物的定位引導(dǎo)至特定靶標(biāo)-順式或者反式；④支架：lncRNA 將同時(shí)結(jié)合其多個(gè)效應(yīng)伴侶，并通過這種方式將可能具有轉(zhuǎn)錄激活或抑制活性的效應(yīng)子在時(shí)間和空間上結(jié)合在一起作為相關(guān)分子成分組裝的中心平臺(tái)，控制分子間相互作用和信號(hào)傳遞事件的特異性。腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)涉及了多種基因的改變，近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 與腫瘤發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，lncRNA 的基因突變或者異常可以通過直接或間接的方式影響EMT、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）降解、微血管形成等過程[11-13]，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移，侵襲以及凋亡。隨著人們漸漸了解到lncRNA 與腫瘤密切相關(guān)的重要性，未來對(duì)lncRNA 的深入研究將會(huì)打開預(yù)測(cè)診斷和治療相關(guān)疾病的新世界。

圖1 LncRNA 根據(jù)與鄰近蛋白編碼基因的關(guān)系分類

2 lncRNA 調(diào)控鼻咽癌轉(zhuǎn)移過程的機(jī)制

2.1 lncRNA 調(diào)控鼻咽癌EMT 的機(jī)制

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition, EMT）是指上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性和黏附性轉(zhuǎn)化為具有遷移侵襲功能的間充質(zhì)細(xì)胞的一系列過程,EMT 使腫瘤細(xì)胞從相對(duì)靜止的局部增殖表型轉(zhuǎn)變?yōu)楦钴S和易侵襲的細(xì)胞表型，這個(gè)生物學(xué)過程對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移非常重要[14]。在分子水平上，上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E 鈣黏蛋白（E-cadherin）和β 連環(huán)蛋白（βcatenin）等的下調(diào)，間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物如波形蛋白（Vimentin）、N 鈣黏蛋白（N-cadherin） 轉(zhuǎn)錄因子ZEB1、ZEB2 等的上調(diào)是觀測(cè)EMT 的重要指標(biāo)[15]。LncRNA 調(diào)控鼻咽癌EMT 進(jìn)程主要是通過執(zhí)行第二種功能原型，即作為分子海綿結(jié)合并滴定蛋白質(zhì)靶標(biāo)，影響相關(guān)基因的表達(dá)。凋亡相關(guān)轉(zhuǎn)錄本LOC284837 是一種被命名為AATBC 的lncRNA，由于最先在膀胱癌中證實(shí)調(diào)控凋亡而被關(guān)注，Tang T 等[16]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA AATBC 的表達(dá)與鼻咽癌進(jìn)展也密切相關(guān)，沉默該基因的表達(dá)能夠有效降低鼻咽癌細(xì)胞的遷移侵襲能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AATBC是通過海綿作用作為一種ceRNA（competing endogenouse，又叫競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA）與miR-1237-3p 結(jié)合上調(diào)橋粒相關(guān)蛋白pinin（PNN）的表達(dá)，PNN 與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）激活因子ZEB1 相互作用，上調(diào)ZEB1 的表達(dá)以促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的EMT。肺腺相關(guān)轉(zhuǎn)錄本MALAT1[17]在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 在鼻咽癌中可以通過與miR-124 結(jié)合作為內(nèi)源性海綿，消除miR-124 誘導(dǎo)的對(duì)Capn4 的抑制，從而影響EMT 的進(jìn)程。長(zhǎng)鏈非編碼RNA ZFAS1（鋅指蛋白反義鏈1）定位于人類染色體20q13，是新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，有報(bào)道其在乳腺癌中下調(diào)，但在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、和膠質(zhì)瘤中發(fā)生上調(diào)，Wang X 等[18]研究lncRNA ZFAS1 在鼻咽癌中的作用，發(fā)現(xiàn)lncRNA ZFAS1 在鼻咽癌中作為致癌基因通過PI3K/AKT 通路來促進(jìn)細(xì)胞增殖和EMT 進(jìn)程，抑制凋亡。RAS 相關(guān)蛋白1A（Rap1A）是RAS 癌基因家族小G 蛋白的一個(gè)成員，Rap1A 可與B-Raf相互作用，激活MAPK/ERK 通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)整合素的親和力和活性，從而影響細(xì)胞粘附。LINC00460作為一種致癌基因在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌中高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)[19]LINC00460 作為靶向miR30-3ps 的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（ceRNA），調(diào)節(jié)Rap1A 的表達(dá)從而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞遷移、侵襲和EMT。EMT 過程需要大量的蛋白質(zhì)翻譯和能量，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β1 等是一種多功能細(xì)胞因子[20]，在腫瘤細(xì)胞增殖、生成轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，Yang J[21]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1 在鼻咽癌CNE1 細(xì)胞中可以成功誘導(dǎo)EMT，并通過基因測(cè)序鑒定出在此過程中多種表達(dá)異常的基因，選出一條上調(diào)最顯著的轉(zhuǎn)錄本lnc-PNRC2-1 研究其在EMT 中的作用，發(fā)現(xiàn)lnc-PNRC2-1 的表達(dá)增加了其反義基因MYOM3 的表達(dá)，減少了EMT 標(biāo)記的表達(dá)，但不能完全消除tgfb1 誘導(dǎo)的EMT，tgf-b1 誘導(dǎo)的EMT 可以通過抑制lnc-PNRC2-1 的表達(dá)來緩解。

2.2 lncRNA 調(diào)控鼻咽癌ECM 的機(jī)制

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）是由蛋白質(zhì)（膠原家族最豐富）、糖胺聚糖（如硫酸軟骨素、硫酸肝素和透明質(zhì)酸）、蛋白聚糖（如透明質(zhì)酸、聚集質(zhì)、異黃酮和核心蛋白聚糖）和ECM 重塑酶（如ADAM、ADAMTS 和組織蛋白酶）組成的異質(zhì)結(jié)構(gòu)，不同器官間的組成、比例和生化修飾都很獨(dú)特[22]。異常的ECM 動(dòng)態(tài)是癌癥的一個(gè)標(biāo)志，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中，ECM 調(diào)節(jié)和重塑至關(guān)重要[23]。近年來的研究表明，許多l(xiāng)ncRNAs 在ECM 組分修飾相關(guān)的紊亂中發(fā)生異常改變，參與基因表達(dá)調(diào)控的一些層面。ECM 元件組成和配置的變化可以在表觀遺傳上影響細(xì)胞表型，lncRNA LINC01614 在原發(fā)性乳腺癌和乳腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)，Vishnubalaji R 等[24]發(fā)現(xiàn)小分子抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ，SB-431542）或局灶黏附激酶（FAK, PF-573228）能夠通過TGF-β1和ECM 網(wǎng)絡(luò)抵消LINC01614 的表達(dá)。另外，ECM 可以通過與整合素家族在細(xì)胞膜上形成局部粘連來指導(dǎo)一系列功能，腫瘤上皮細(xì)胞經(jīng)常大量分泌laminin-332（LAMA3、LAMB3 和LAMC2 編碼），不斷表達(dá)整合素α6β4 （ITGA6 和ITGB4 編碼）。laminin-332 是一種重要的ECM 分子，也是整合素α6β4 的主要配體[25]。連接后，整合素通路通過局灶粘附激酶（focal adhesion kinase, FAK）的磷酸化被激活，誘導(dǎo)下游信號(hào)通路。lncRNA CASC9 在許多癌癥中被證明是失調(diào)，Liang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，CASC9 在食管鱗癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，CASC9 與ECM-整合素相互作用影響相關(guān)的基因表達(dá)，證明整合素上游誘導(dǎo)劑LAMC2 上調(diào)能夠促進(jìn)食管鱗癌轉(zhuǎn)移，CASC9 通過與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄共激活因子creb 結(jié)合蛋白（CBP）結(jié)合相互作用上調(diào)LAMC2 的表達(dá)，使整合素通路下游效應(yīng)子（FAK、PI3K 和Akt）磷酸化，隨后激活FAK-PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）能夠降解ECM中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，lncRNA ENST00000412010 位于9 號(hào)染色體上，在鼻咽癌中異常表達(dá)，Cheng 等[27]沉默鼻咽癌中的lncRNA-ENST00000412010，基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7） 和周期蛋白依賴性激酶4 抑制劑B（CDKN2B）的mRNA 表達(dá)顯著下調(diào)，鼻咽癌細(xì)胞存活能力下降，證明lncRNA ENST000 00412010可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和ECM 在鼻咽癌的發(fā)生過程中發(fā)揮作用。HOX 反義基因間RNA（HOTAIR）編碼自染色體12q13.1315 上的HOXC 基因座，HOTAIR 具有2158 個(gè)核苷酸，通過修飾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用[28]，在結(jié)直腸癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌等多種腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中都有參與[29]。肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）是一種多功能酶，以NADPH 依賴的方式催化棕櫚酸酯的合成，在腫瘤細(xì)胞中，脂類的功能需求增加，如膜生物合成、蛋白質(zhì)修飾和信號(hào)分子，所以腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更加依賴FANS 催化的棕櫚酸酯合成，Ma 等[30]發(fā)現(xiàn)FASN 的表達(dá)與HOTAIR 呈正相關(guān)，并且下調(diào)HOTAIR 可以通過降低MMP-9 和p21 蛋白的表達(dá)水平導(dǎo)致鼻咽癌細(xì)胞FASN 的下調(diào)，從而抑制細(xì)胞增殖和侵襲，影響鼻咽癌ECM。

2.3 lncRNA 調(diào)控鼻咽癌血管形成的機(jī)制

腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移侵襲與微血管的生成密切相關(guān)[31]，隨著原位腫瘤細(xì)胞的不斷增殖, 腫瘤組織開始建立起自己的血管網(wǎng), 因?yàn)樾律难軆?nèi)皮和基底膜有缺陷,腫瘤細(xì)胞易穿越基底膜屏障進(jìn)入血液循環(huán),進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后,它們通過形成同聚物或與白細(xì)胞、血小板形成異聚合物, 留駐在遠(yuǎn)端血流緩慢的毛細(xì)血管網(wǎng)處,進(jìn)而粘附微血管內(nèi)皮并誘導(dǎo)內(nèi)皮繃解，完成遠(yuǎn)端擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[32]。VEGF 是促進(jìn)腫瘤血管新生和生長(zhǎng)的重要因子[33]，它能夠促進(jìn)血管形成，增加血管的通透性，介導(dǎo)細(xì)胞的遷移和浸潤。剪接因子絲氨酸/精氨酸重復(fù)基質(zhì)蛋白2-選擇性剪接（lncRNA SRRM2 AS）肌凝蛋白輕鏈激酶（MYLK）主要功能是磷酸化肌球蛋白輕鏈Thr18 和Ser19，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）依賴和cGMP 獨(dú)立的途徑可以誘導(dǎo)MYLKA的激活，cGMP 為第二信使分子，可通過蛋白激酶G（PKG），PKG 是cGMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要下游調(diào)控因子，Chen 等[34]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA SRRM2 AS 可以通過調(diào)節(jié)MYLK-介導(dǎo)的cGMP PKG 信號(hào)通路來參與NPC 增殖、分化和血管生成。Forkhead box C1（FOXC1）是Fox 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，在多種惡性腫瘤中過表達(dá)[35-37]，參與腫瘤生物學(xué)過程。Xu 等[38]發(fā)現(xiàn)lncRNA FOXCUT 可以調(diào)控FOXC1 mRNA 水平，F(xiàn)OXCUT 沉默后MMP7、MMP9、VEGF-A 和βcatenin 的表達(dá)均降低，鼻咽癌細(xì)胞增殖遷移水平顯著下降，推測(cè)FOXCUT 通過靶向FOXC1 參與調(diào)控鼻咽癌EMT 進(jìn)展和腫瘤血管生成過程。LncRNA HOTAIR 最初在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)[39]，HOTAIR 基因介導(dǎo)了多種腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）又稱免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（BiP），屬于熱休克蛋白70（HSP70）家族，GRP78 與各種腫瘤類型的進(jìn)展高度相關(guān)[40，41]。Fu 等[42]研究HOTAIR 基因敲除直接抑制VEGFA 轉(zhuǎn)錄激活，并通過下調(diào)GRP78 的表達(dá)降低VEGFA 和Ang2 的表達(dá)。確定了HOTAIR 是通過直接促進(jìn)VEGFA 轉(zhuǎn)錄以及通過上調(diào)GRP78 表達(dá)激活VEGFA 和Ang2 表達(dá)來介導(dǎo)腫瘤發(fā)生和血管生成的?？鼓[瘤的血管形成已成為現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)研究的熱點(diǎn)，目前為止，與lncRNA 介導(dǎo)血管生成機(jī)制影響鼻咽癌進(jìn)展過程的研究還為數(shù)不多，了解lncRNA 與血管生成具體的分子機(jī)制有助于靶向抗鼻咽癌藥物的研發(fā)，隨著臨床研究的進(jìn)步，相信lncRNA 的演技在抗血管生成中發(fā)揮重要的科研價(jià)值。

3 以lncRNA 為靶點(diǎn)中藥防治鼻咽癌

中藥是來源于自然界中的天然藥物, 具有毒副作用低，有效成分復(fù)雜，治療作用廣泛等特點(diǎn)，隨著中藥藥理研究的不斷不深入，中醫(yī)藥逐漸被大家認(rèn)可接受。研究表明，中藥可以通過調(diào)控腫瘤相關(guān)LncRNA 直接或間接地發(fā)揮抗腫瘤作用[43]，人源基因LncRNA TUC.338 由克隆多聚胞咤啶結(jié)合蛋白2基因獨(dú)立轉(zhuǎn)錄后形成的轉(zhuǎn)錄片段克隆而來，位于12號(hào)染色體上，Yu 等[44]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA TUC.338 在胃癌組織中表達(dá)水平高于癌旁，通過實(shí)驗(yàn)證明敲低LncRNA TUC.338 能夠抑制胃癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，同時(shí)利用半夏瀉心湯干預(yù)后發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能夠抑制該基因的表達(dá)，于是推測(cè)半夏瀉心湯的作用機(jī)制可能是與它下調(diào)胃癌細(xì)胞中Lnc RNA TUC.338 的表達(dá)相關(guān)。益氣除痰方是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)方，臨床上能夠明顯改善患者生活質(zhì)量，Jiang 等[45]研究發(fā)現(xiàn)益氣除痰方抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能是通過下調(diào)MALAT-1，抑制Smad2/3 磷酸化,從而抑制肺癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。姜黃素是在中藥姜黃、莪術(shù)中提取的有效單體成分，它能調(diào)節(jié)多種信號(hào)分子參與藥理作用，lncRNA AK294004 是通過基因芯片篩選出的在鼻咽癌中顯著上調(diào)的差異表達(dá)基因，F(xiàn)an 等[46]通過研究證實(shí)姜黃素調(diào)控能夠調(diào)控lncRNA AK294004 靶向逆轉(zhuǎn)細(xì)胞周期蛋白CCND1 實(shí)現(xiàn)放射增敏。黃芩素是中藥黃芩中的主要成分，Yu 等[47]研究發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌中黃芩素可通過調(diào)控MAPK 及p53 信號(hào)通路抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，此外，還可通過下調(diào)MMP1、MMP2、MMP7 及MMP 9mRNA 的表達(dá)抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲和遷移，但其具體調(diào)控機(jī)制尚未闡明。目前，以lncRNA 為靶點(diǎn)的中藥治療鼻咽癌的研究目前尚還處于初步階段，但隨著研究者們對(duì)中藥及l(fā)ncRNA 的關(guān)注，相信在將來一定能夠探索出其具體分子機(jī)制。

4 前景與展望

鼻咽癌對(duì)放療的敏感度較高，目前，調(diào)強(qiáng)放療在鼻咽癌的治療上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的治療取得了一大進(jìn)步，雖然鼻咽癌的治療已經(jīng)有了進(jìn)展，但面對(duì)鼻咽癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍然是個(gè)棘手的問題。中藥作為一-種天然藥物，具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、副作用低等特點(diǎn)，在臨床上能夠明顯降低患者術(shù)后不良反應(yīng)，并且中藥可以在多層次、多方面領(lǐng)域發(fā)揮藥理作用。隨著微陣列技術(shù)和高通量測(cè)序應(yīng)用的迅猛發(fā)展，越來越多的研究證明LncRNA 在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，這讓科研人員們看到了治療腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的新希望。但lncRNA 分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在腫瘤轉(zhuǎn)移中的具體分子機(jī)制還有待探索，以lncRNA 為靶點(diǎn)中藥抗鼻咽癌的研究更是剛剛起步。本篇綜述概括了lncRNA 在EMT 過程、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管生成部分中如何調(diào)控基因的表達(dá)來參與鼻咽癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，以及以lncRNA為靶點(diǎn)中藥抗鼻咽癌的研究，展望利用基因靶向治療惡性腫瘤是一種很有前景治療策略，但其具體的開發(fā)靶向藥物針對(duì)性治療腫瘤還將是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。