非癡呆型血管性認知障礙中西醫(yī)治療進展

王春旭，馬靜毅，顧 超

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

血管性認知障礙（VCI）由Hachinski 和Bowler 于1993 年首次提出，是指由腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂和高同型半胱氨酸血癥等）、明顯（如腦梗死和腦出血等）或不明顯（如白質疏松和慢性腦缺血）的腦血管病引起的從輕度認知功能損害到癡呆的綜合征，根據(jù)認知障礙的嚴重程度分為非癡呆型血管性認知障礙（VCIND）、血管性癡呆（VaD）及混合型癡呆（MD）［1］。 VCIND 是VCI 的早期表現(xiàn)，認知損害介于正常與癡呆之間，尚未達到癡呆的程度。 Rockwood 等［2］通過對一項加拿大健康與老齡化研究發(fā)現(xiàn)，VCIND 是最常見的VCI 形式。 有報道指出，中國卒中后認知功能障礙發(fā)生率高達80.97%，約半數(shù)VCIND 患者在5 年內會發(fā)展為癡呆［3-4］。 VCIND的高轉化率使其逐漸成為大家關注的焦點。 如何實現(xiàn)VCIND 的早期識別及干預，對于延緩或阻止癡呆的發(fā)生有著重要的意義。 本文對近年VCIND 的中西醫(yī)治療相關研究進展綜述如下。

1 西醫(yī)對VCIND 的治療

VCIND 作為VCI 的一種重要亞型，其治療與VCI 基本一致，西醫(yī)目前治療VCI 主要在于延緩疾病的進展［5］。 常用藥物有以下三類，包括腦循環(huán)改善劑、腦代謝改善劑、膽堿酯酶抑制劑。

1.1 腦循環(huán)改善劑

尼莫地平是鈣離子拮抗劑的代表藥物。 尼莫地平具有高度的脂溶性，通過抑制鈣離子向血管平滑肌細胞的內流，進而抑制動脈平滑肌細胞內磷酸二酯酶的活性，降低血管阻力并增加腦血流量，從而減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎性反應［6］。杜遠敏［7］對VCIND 患者在常規(guī)治療基礎上加用尼莫地平治療12 周，發(fā)現(xiàn)尼莫地平能特異性結合大腦海馬、皮質等與學習、記憶有關的功能區(qū)，從而改善認知功能，且無明顯不良反應。

丁苯酞可有效透過血腦屏障，重建微循環(huán)，改善缺血腦區(qū)血流量，減輕腦水腫。 通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內皮一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI）的水平，抑制氧自由基及體內過氧化反應，提高抗氧化酶活性，保護并提高線粒體功能，并可延緩及抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎癥反應［8］。 付羽等［9］在常規(guī)神經(jīng)內科治療基礎上采用丁苯酞軟膠囊（觀察組）連續(xù)治療24 周后，觀察組簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分均高于對照組，且兩組不良反應無統(tǒng)計學意義，提示丁苯酞治療卒中后VCIND 有效性顯著且安全性較高。

1.2 腦代謝改善劑

奧拉西坦為腦代謝改善劑的代表藥物。 奧拉西坦可有效透過血腦屏障，增加乙酰膽堿的攝取量，通過促進腦部組織對葡萄糖及氧的利用，從而增強記憶力，保護神經(jīng)元。

甲磺酸二氫麥角堿（麥角堿）可有效改善神經(jīng)元的代謝，通過抑制腺苷三磷酸（ATP）酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少ATP 的分解，平衡腦細胞能量，促葡萄糖氧化，增加神經(jīng)元供能，從而改善神經(jīng)傳遞功能，增加腦組織供血及對氧的利用。 美國FDA 將麥角堿評定為益智藥，臨床上多用以增強腦代謝。 葉廣勤等［10］對81 例治療組患者口服麥角堿類藥物治療60 d 后，證實了麥角堿可快速有效改善腦梗死所致VCIND 患者的臨床癥狀，主要體現(xiàn)在記憶、定向、智力、自理能力和心理調節(jié)等方面。

1.3 膽堿酯酶抑制劑

多奈哌齊是一種具有高度選擇性的膽堿酯酶抑制劑，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能夠長時間抑制膽堿酯酶的活性，通過增加乙酰膽堿數(shù)目來提高記憶腦區(qū)神經(jīng)傳導速度，改善VCIND 患者記憶及生活能力［5］，臨床發(fā)現(xiàn)此藥有劑量效應關系。

1.4 聯(lián)合用藥

除了使用單一西藥治療VCIND，研究者們發(fā)現(xiàn)，臨床上兩種藥物聯(lián)合使用，對于改善患者認知、延緩病情進展等方面具有更好的協(xié)同作用。

徐迎春［11］使用石杉堿甲與丁苯酞聯(lián)合口服治療100 例缺血性卒中后VCIND 患者，丁苯酞抑制谷氨酸釋放，減輕氧化應激和神經(jīng)炎癥，阻止神經(jīng)元丟失和突觸變性，改善腦供血供氧；石杉堿甲阻止乙酰膽堿水解，促進前扣帶回連接膽堿能神經(jīng)傳導，通過增加乙酰膽堿濃度改善認知，兩藥聯(lián)用對于改善患者認知功能有協(xié)同增強作用。 陶曉曉等［12］對首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中后VCIND 患者予丁苯酞軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療，證實了兩藥聯(lián)用對改善認知功能障礙有確切療效。 孫龍胤［13］對急性腦梗死伴VCIND 患者采用丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療3 個月后，證實兩藥聯(lián)用可有效提高患者認知功能障礙評分，并降低神經(jīng)功能損傷評分。

2 中醫(yī)對VCIND 的認識及治療

2.1 中醫(yī)對VCIND 的認識

VCIND 在中醫(yī)學中并無相應病名，但根據(jù)其癥狀，可歸屬于呆癥、健忘、善忘范疇。 早在《本草綱目》中便指出“腦為元神之府”，《醫(yī)林改錯》也提到“靈機記性不在心在腦”，“高年無記性者，腦髓漸空”。 本病的發(fā)生主要與痰、瘀、毒、虛有關。

痰濁壅阻，蒙蔽清竅，可導致本病發(fā)生。 《醫(yī)林繩墨》中記載：“有問事不知首尾，做事忽略而不記者，此因痰迷心竅也”；張景岳也認識到“痰迷心竅則遇事多忘”；陳士鐸在《石室秘錄》中提出“痰氣最盛，呆氣最深”。 瘀血閉阻，腦脈不通，也與本病發(fā)生有關。 王肯堂在《證治準繩》中指出“瘀血在上，令人健忘”；《血證論》也提到“又凡心有瘀血，亦令健忘”，“凡失血家猝得健忘者，每有瘀血”。 痰與瘀相互影響，亦可加快病情發(fā)展。 劉屹等［14］認為痰瘀搏結、閉阻腦絡是VCIND 的中心病理環(huán)節(jié)，并以活血化痰為法研制金龍通竅方治療本病。

隨著現(xiàn)代研究不斷深入，除了痰、瘀之外，研究者們通過實驗發(fā)現(xiàn)“虛”與“毒”也與本病關聯(lián)密切。郭閆葵等［15］將中老年不同年齡階段的VCIND 中醫(yī)證素進行分析后發(fā)現(xiàn)：45～59 歲的患者病位主要在肝，病性以血虛、陰虛為主；60～74 歲的患者病位主要在心，病性以血虛、氣虛和血瘀為主；75 歲以上的患者病位主要在腎和脾胃，病性以陰虛、痰濕為主。汝智娟等［16］在腦髓理論的基礎上提出髓虛毒損為VCIND 的病機關鍵，并通過實驗研究證實髓虛毒損理論的科學性。 綜上研究不難發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結，損傷血脈，痹阻腦絡，腎虧髓虛，腦髓失養(yǎng)，毒損腦竅，最終導致神機失用，繼而發(fā)為本病。

2.2 中藥及中成藥治療

根據(jù)本病主要致病因素，目前中醫(yī)對于VCIND的治療主要以活血、化痰、解毒、補腎、填髓為基本治則，以臨床常用中成藥或中藥自擬方對本病進行治療及臨床療效觀察。

顧超等［17］研究證實地黃益智方對于腎精虧虛兼痰瘀阻絡型VCIND 患者在改善其認知功能、反應能力及臨床癥狀上療效顯著。 朱家艷［18］用溫陽通脈方治療VCIND 患者2 個月后，與尼莫地平對照組相比，發(fā)現(xiàn)溫陽通脈方可有效改善VCIND 患者臨床癥狀，提高認知功能、日常生活能力，并使患者的生存質量得到一定的提升。 王慶海等［19］使用院內制劑芪參還五膠囊治療氣虛血瘀型VCIND 患者，發(fā)現(xiàn)此制劑不僅可提高患者的認知功能，對血流變、血脂水平也有一定改善。 黎明全等［20］用解毒益智方對照尼莫地平治療VCIND 患者，分別于用藥1 個月、3 個月、6 個月后測試認知量表，發(fā)現(xiàn)解毒益智方在用藥6個月后改善VCIND 患者認知功能的作用最為顯著。史一豐等［21］使用銀杏葉提取物治療VCIND 患者，用藥24 周后患者的認知功能改善較為明顯，尤其在提升執(zhí)行力、注意力、延遲記憶和定向力等方面作用顯著。 馬文建［22］經(jīng)研究證實，補脾益腎活血劑通過調節(jié)血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）以及神經(jīng)毒性損傷標志物視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）的水平，改善了患者認知，延緩了VCIND 的疾病進展。

2.3 針灸治療

研究顯示，針刺可通過刺激大腦皮質建立側支循環(huán)，增加腦血流量，改善腦循環(huán)，同時通過發(fā)揮殘余神經(jīng)元的作用，重建新的功能系統(tǒng)，刺激壞死邊緣區(qū)，增加神經(jīng)突觸數(shù)目和密度，從而提高患者認知、記憶、生活自理能力等功能水平［23］。

于博等［24］在常規(guī)治療基礎上加用頭電針治療（觀察組），發(fā)現(xiàn)觀察組認知障礙量表評分顯著提高，同型半胱氨酸（Hcy）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平較對照組顯著降低。 另一項臨床研究表明，通過每日3次針刺（選穴：囟會、神庭、百會、前神聰、頷厭、懸厘、率谷、曲鬢），連續(xù)治療8 周，可使VCIND 患者的神經(jīng)營養(yǎng)因子提高、內皮素水平降低，并降低載脂蛋白E（ApoE）、血清淀粉蛋白前β 位分解酶（BACE1）、糖基化終末產(chǎn)物受體可溶性片段（sRAGE）水平，從而改善腦組織代謝，提高認知功能和臨床療效［25］。孫情等［26］在VCIND 患者接受常規(guī)藥物及認知功能訓練基礎上，每日加用電針治療1 次（電針組），治療4 周后發(fā)現(xiàn)電針組能改善腦梗死后VCIND 患者的注意力，提高認知功能及日常生活自理能力，且數(shù)字廣度測驗（DST）、符號數(shù)字轉換測驗（SD-MT）量表得分明顯高于對照組。

許燕飛等［27］在認知訓練的基礎上選用五臟俞麥粒灸治療VCIND，8 周后與針灸組對比發(fā)現(xiàn)，五臟俞麥粒灸通過溫經(jīng)散寒、益氣固脫、益智健腦、醒腦開竅作用，可有效改善VCIND 患者的認知能力。 倪芳英等［28］對髓海不足型VCIND 患者設置麥粒灸組、電針組和吡拉西坦組，證實麥粒灸組總有效率86.7%，優(yōu)于電針組和西藥組，并指出麥粒灸組可能通過降低血Hcy 水平、升高葉酸含量而起效。

3 中西醫(yī)結合治療

3.1 中藥聯(lián)合西藥治療

吳金輝［29］將147 例患者分為研究組和對照組，在常規(guī)治療基礎上，對照組加用多奈哌齊，研究組基于對照組加用養(yǎng)血清腦顆粒治療8 周，發(fā)現(xiàn)兩組治療前后長谷川癡呆量表（HDS）、MMSE、日常生活能力量表（ADL）的評分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），潛伏期縮短、波幅增高（P＜0.01），研究組在改善VCIND患者的認知功能、提高日常生活能力方面更為顯著。張現(xiàn)偉等［30］用六味地黃丸聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療腦小血管?。–SVD）伴VCIND 患者，并與尼莫地平進行對照，治療3 個月、6 個月后分別評價MMSE、MoCA評分、P300 潛伏期，證實中西藥聯(lián)合治療能有效改善VCIND 患者的認知功能，尼莫地平也有一定療效，但作用不如前者。 肖姝雲(yún)等［31］治療腎虛髓減型VCIND患者，對照組常規(guī)服用尼莫地平，治療組在對照組基礎上，聯(lián)用杞鹿健腎顆粒，共治療6 個月，結果治療組與對照組比較，能顯著降低腎虛髓減型VCIND 患者中醫(yī)證候積分、改善認知功能，其機制可能與下調細胞白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平、抑制炎癥反應過度激活有關。 吳金隆等［32］以孔圣枕中丹聯(lián)合多奈哌齊為治療組、多奈哌齊為對照組治療VCIND 患者，治療30 d 后，兩組MMSE、ADL、MoCA評分均提高，治療組各項指標變化比對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3.2 中藥聯(lián)合針灸治療

曾莉莉等［33］觀察溫膽湯加減結合杵針（百會八陣和頭部河車）治療VCIND 患者4 周，表明杵針兼合溫膽湯解毒祛痰、消瘀通絡，能改善患者認知評分，且高于尼莫地平組。

3.3 西藥聯(lián)合針灸治療

曲冰等［23］在奧拉西坦治療基礎上針藥組聯(lián)合醒腦開竅針法，每日2 次（主穴為水溝、雙側內關、雙側三陰交，配穴為雙側懸鐘、雙側太溪、四神聰），連續(xù)治療4 周后，發(fā)現(xiàn)針藥組和西藥組均能改善認知，提高患者日常生活能力，但針藥組效果明顯高于西藥組，作用機制可能與升高患者血清降鈣素基因相關肽（CGRP）水平，降低視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）含量有關。 倪芳英等［34］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，子午流注納甲法取穴聯(lián)合口服吡拉西坦治療8 周后，VCIND 患者的MoCA 評分、ADL 評分、血清Hcy 含量、血漿NO 含量及大腦中動脈搏動指數(shù)（PI）均較單純針刺組和西藥組有明顯改善，且相較單純針灸組、西藥組無不良反應發(fā)生。 究其機制可能是通過降低Hcy 水平、增加NO 合成，使NO 與血漿內皮素（ET）處于平衡狀態(tài)，從而擴張腦血管，增加腦血流量，發(fā)揮治療VCIND的作用。

4 其他療法

4.1 認知康復訓練

4.1.1 傳統(tǒng)康復

周玉蘭等［35］研究表明，認知功能訓練（注意力、記憶力、計算力、執(zhí)行力、解決問題能力、動作訓練）聯(lián)合尼麥角林能提高VCIND 患者腦血流速度、改善認知障礙及生活能力。 廖思敏［36］對86 例VCIND 患者行康復訓練聯(lián)合針灸治療，觀察治療前后的MoCA、ADL、中醫(yī)癥候評分，Hcy、葉酸水平，發(fā)現(xiàn)康復訓練通過對患者進行聽覺、視覺和觸覺等方面的反復強化刺激，起到促神經(jīng)細胞和突起再生、建立新的神經(jīng)通路的作用，從而恢復認知功能。

4.1.2 虛擬現(xiàn)實技術（VR）

宋金花等［37］經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，VR 聯(lián)合常規(guī)康復認知訓練對于改善VCIND 患者的認知、日常生活能力有很好療效。 另一項研究指出，VR 和傳統(tǒng)認知康復訓練均可改善VCIND 患者高級認知功能，縮短P300 潛伏期并增高其波幅，兩者聯(lián)用療效更佳，但相比較而言，VR 技術更優(yōu)于傳統(tǒng)康復法，近期效果良好，但遠期療效、復發(fā)率尚有待進一步研究［38］。

4.1.3 計算機訓練

張吉青等［39］對腦卒中后VCIND 患者在常規(guī)藥物及康復訓練基礎上輔以計算機及現(xiàn)實環(huán)境訓練，證實計算機及現(xiàn)實環(huán)境訓練的聯(lián)合療法可有效改善患者認知功能，提高日常生活活動能力。

4.1.4 強化視頻互動訓練

龐海云等［40］治療VCIND 在常規(guī)藥物及康復治療基礎上，加用強化視頻互動訓練（視空間、注意力、記憶力、執(zhí)行力、計算力、命名能力、定向力、語言、思維邏輯等認知域的訓練），治療1 個月后發(fā)現(xiàn)強化視頻互動訓練可改善腦卒中后VCIND 患者的日常生活活動能力和認知功能，在認知功能上療效更為顯著。 原因可能在于強化視頻互動訓練中愉悅的音樂可刺激額回、右腦島的記憶功能，海馬旁回、杏仁核、腹側紋狀體可由不同的音樂旋律激活，從而患者的注意、記憶、表達及互動功能得以改善，顱神經(jīng)活躍度也可因娛樂游戲活動得到增加，從而改善額葉血供，激活額葉功能，提高腦卒中患者的認知功能水平。

4.2 重復經(jīng)顱電刺激

鄭潔等［41］對30 例VCIND 患者采用高頻重復經(jīng)顱電刺激（rTMS）治療6 周，證實該方法能改善認知功能和日常生活能力。 重復經(jīng)顱刺激（rTMS）是近年來發(fā)展迅速的一項非侵入性腦刺激技術，其作用機制為通過脈沖磁場產(chǎn)生誘發(fā)電位，以改變皮質及皮質下神經(jīng)元的興奮性。 據(jù)研究表明，高頻（＞1 Hz）刺激起到興奮作用，而低頻（≤1 Hz）刺激產(chǎn)生抑制作用。 而陳卓等［42］經(jīng)Meta 分析得出結論：低頻rTMS也可改善VCIND 患者認知功能，提高生活能力。

4.3 中文朗讀

李文英等［43］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，中文朗讀訓練可改善VCIND 患者的總體認知功能，在改善患者信息處理速度、執(zhí)行力、注意力、聽覺記憶方面作用尤為顯著。丁玉華等［44］研究也表明，對VCIND 患者采用中文朗讀聯(lián)合認知訓練的護理干預，可有效提高患者認知水平，增強記憶力，促進肢體功能恢復。

5 小結

筆者對近年中西醫(yī)治療VCIND 的研究進行整理概括，發(fā)現(xiàn)西醫(yī)主要通過改善大腦循環(huán)、代謝及抑制膽堿酯酶活性提高認知功能。 中醫(yī)治療VCIND 的手段較為豐富，在改善認知、延緩認知下降、提高生活質量等方面作用顯著，但存在VCIND 證型分類不統(tǒng)一、治法不標準、療效穩(wěn)定性不確定等問題。 新的科技手段如VR、計算機技術發(fā)展勢頭迅猛，但因各地經(jīng)濟發(fā)展水平、患者及家屬的受教育水平和接受度等因素，使其應用受到了一定限制。 中西醫(yī)聯(lián)合治療可突破單純西醫(yī)或單純中醫(yī)治療的局限性，通過多樣化與規(guī)范化的治療方式，延緩疾病進展，減少VCIND 患者的癡呆轉化率。