終末期肝病周圍循環(huán)功能障礙發(fā)生原因和機(jī)制與臨床關(guān)系

鄭文凱 劉建軍 劉研 王江紅 任燕軍

終末期肝病患者周圍循環(huán)功能障礙(peripheral circulation dysfunction，PCD)發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)學(xué)說包括：RAAS活性、ADH、腎上腺功能、內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)興奮性、全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮素(ET)、B型利鈉肽(BNP)、血管收縮與擴(kuò)張等。但這些學(xué)說發(fā)病原因、機(jī)制存在較多爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)性問題，包括發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制與診斷和治療間理論依據(jù)銜接等。本文就終末期肝病患者PCD發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制與相關(guān)并發(fā)癥診斷和治療理論依據(jù)的臨床研究報(bào)告如下。

一、終末期肝病患者PCD發(fā)病原因

終末期肝病PCD發(fā)病原因雖有不少新的研究進(jìn)展，但未闡明終末期肝病患者PCD確切原因。無論何種學(xué)說，PCD都有著肝功能失代償及普遍存在腹水和限鈉、利尿治療共同特點(diǎn)，在區(qū)分病理性循環(huán)障礙(如失血、重度感染及感染性休克等)基礎(chǔ)上，有必要建立終末期肝病PCD概念，為診斷與治療提供依據(jù)。

自1988年有人提出循環(huán)功能障礙與動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)[1]后，迄今仍未明確動(dòng)脈擴(kuò)張及循環(huán)功能障礙發(fā)病原因，但隨病情發(fā)展，循環(huán)功能障礙與內(nèi)臟動(dòng)脈血管重度擴(kuò)張和全身血管阻力降低[2]，心臟功能代償性增強(qiáng)幅度及心輸出量下降及循環(huán)功能進(jìn)一步惡化[3]是不可否認(rèn)的事實(shí)，國際腹水俱樂部(ICA)頒布的共識(shí)中也強(qiáng)調(diào)了內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)功能障礙外，循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平增加也起著重要作用,但其原因迄今未明確[4]。筆者認(rèn)為，肝硬化腹水患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等血管活性物質(zhì)活性增強(qiáng)及尿鈉排泄減少與限制鈉鹽攝入量、排放腹水、導(dǎo)瀉等治療有關(guān)。血清鈉及滲透壓下降后，血管屏障功能降低，通透性增加，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)及組織間隙和漿膜腔轉(zhuǎn)移，有效循環(huán)血容量下降,血管活性物質(zhì)合成與分泌增加或失衡導(dǎo)致PCD，是誘發(fā)HRS-急性腎損傷(AKI)、急性腦功能衰竭(acute brain failure，ADF)、低滲性腦病和心臟功能障礙的主要原因。應(yīng)用高滲氯化鈉(NaCl)溶液在糾正終末期肝病患者低鈉血癥同時(shí)，也具有增加尿量、緩解PCD相關(guān)并發(fā)癥臨床癥狀及改善心臟功能的理想效果[5]，佐證了PCD與限鈉、使用排鈉利尿劑及忽視補(bǔ)充丟失的NaCl有關(guān)。

二、終末期肝病患者PCD與多器官損傷機(jī)制

PCD是終末期肝病患者多器官損傷主要原因，早期多為功能性，但導(dǎo)致PCD的原因持續(xù)未解除可導(dǎo)致組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和器官損傷而誘發(fā)HRS、AKI、心功能障礙、低滲性腦病、酸堿平衡紊亂和代謝性堿中毒等。

(一)PCD與HRS和AKI HRS、AKI主要通過終末期肝病模型(MELD)進(jìn)行分期[6]。多認(rèn)為HRS、AKI與血管活性物質(zhì)活性、門靜脈壓力、交感神經(jīng)與RAAS系統(tǒng)功能、內(nèi)臟血管擴(kuò)張、動(dòng)脈有效循環(huán)血容量(EABV)不足、腎血管收縮及腎臟血流灌注下降[7]、反射性刺激壓力感受器有關(guān)，使腎血管收縮及腎小球?yàn)V過率(GFR)下降、血清肌酐(sCr)升高導(dǎo)致HRS、AKI[8-9]。最近李妍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血管活性藥物收縮內(nèi)臟動(dòng)脈治療HRS有效，側(cè)面證實(shí)循環(huán)功能障礙在HRS的病理、生理學(xué)機(jī)制中有重要作用。但Mandorfer 等[11]發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積引起炎反應(yīng)參與了HRS的發(fā)生、發(fā)展，在加強(qiáng)抗感染基礎(chǔ)上應(yīng)用擴(kuò)血管藥物可減輕腎臟缺血，對(duì)逆轉(zhuǎn)HRS具有理論基礎(chǔ)。筆者認(rèn)為,血管收縮與擴(kuò)張是終末期肝病HRS患者不同的兩個(gè)階段，與血清鈉及滲透壓下降導(dǎo)致的PCD有關(guān)。縮血管活性物質(zhì)合成、分泌增加,活性增強(qiáng)是對(duì)重要器官的一種生理性代償性保護(hù)反應(yīng)，這種保護(hù)反受血清鈉及滲透壓的影響，如未能及時(shí)糾正PCD相關(guān)低鈉血癥將使縮血管活性物質(zhì)出現(xiàn)抵抗或耗盡，內(nèi)臟及全身動(dòng)脈血管擴(kuò)張或?qū)κ褂玫目s血管藥物無應(yīng)答，因此我們建議對(duì)HRS發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制相關(guān)指南[12]進(jìn)行補(bǔ)充。雖說有人提出終末期肝病患者AKI的概念，并將HRS稱為HRS-AKI，但AKI與HRS發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制完全不同，AKI包括腎前性、腎性及腎后性，有各自發(fā)病原因和病理學(xué)基礎(chǔ)，而HRS為腎前性功能性改變，與低鈉血癥導(dǎo)致的PCD有關(guān)，兩者區(qū)別對(duì)待才更有臨床指導(dǎo)意義。

(二)終末期肝病PCD與低滲性腦病的關(guān)系 終末期肝病PCD與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，常并發(fā)低滲性腦病，較肝性腦病(HE)更常見，多認(rèn)為肝硬化腹水及終末期肝病患者電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE，但兩者有著完全不同的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制。目前指南[12-14]及臨床觀察報(bào)告均認(rèn)為電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE，并隨血漿鈉下降，HE發(fā)病率逐漸上升，而血清鈉是HE的獨(dú)立影響因子，但迄今沒有明確低鈉血癥誘發(fā)HE的作用機(jī)制。筆者認(rèn)為，血清鈉及滲透壓下降后，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，腦細(xì)胞水腫和顱內(nèi)壓升高，同時(shí)因PCD腦組織缺血、缺氧等共同作用下誘發(fā)低滲性腦病，解釋了低鈉血癥及PCD與低滲性腦病發(fā)病機(jī)制，因此通過靜脈輸注高滲NaCl糾正低鈉血癥過程中，可同時(shí)改善PCD、低滲性腦病臨床癥狀、體征及病理、生理過程[15]。HE與低滲性腦病的癥狀、體征雖有重疊，但發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制及治療方法完全不同，應(yīng)給予關(guān)注。

(三)終末期肝病患者PCD與心臟功能的關(guān)系 終末期肝病患者心功能障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，并隨肝功能失代償和病情進(jìn)展，心臟組織結(jié)構(gòu)及功能改變嚴(yán)重程度逐漸增加，但發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制及病理、生理學(xué)演變過程仍未闡明，因此，在沒有任何其他心臟疾病的情況下發(fā)生心臟功能障礙[16]，心肌收縮、舒張功能受損，電生理異常[17]時(shí)稱為肝硬化心肌病(CCM)，或稱肝-心綜合征(HCS)。目前多認(rèn)為CCM與血清血管活性物質(zhì)合成、分泌增加或失衡，交感神經(jīng)與RAAS功能異常，內(nèi)皮素、炎癥因子、BNP等有關(guān)，最終導(dǎo)致血管擴(kuò)張，心臟收縮、舒張功能減退，形成CCM。但不同血清鈉濃度參與心功能障礙的發(fā)生、發(fā)展[18]是否因低鈉血癥影響心臟電生理、晚鈉電流有關(guān)目前尚無更多理論依據(jù)。筆者認(rèn)為，終末期肝病患者PCD發(fā)病原因與肝硬化腹水患者限鈉、應(yīng)用排鈉利尿劑及忽視補(bǔ)充丟失的NaCl，血清鈉及滲透壓下降有關(guān)。終末期肝病患者并發(fā)CCM的主要發(fā)病機(jī)制包括:(1)血清鈉離子及滲透壓下降后，血管活性物質(zhì)合成與分泌增加或失衡，并隨血清鈉下降血管活性物質(zhì)消耗或抵抗，心臟、血管興奮性降低，收縮與舒張功能障礙，導(dǎo)致周圍及心臟功能障礙;(2)血清鈉及滲透壓下降后，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，有效循環(huán)血量減少及心肌細(xì)胞水腫影響心臟結(jié)構(gòu)與功能;(3)酸堿平衡失調(diào)，因低鈉、低氯血癥誘發(fā)低氯性或代謝性堿中毒，對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用而影響心臟功能。PCD是否影響心肌細(xì)胞晚鈉電流和心臟電生理改變我們也在持續(xù)關(guān)注。

三、PCD對(duì)終末期肝病多器官損傷的診斷問題

終末期肝病患者多器官損傷除HRS-AKI有診斷標(biāo)準(zhǔn)外，其他并發(fā)癥還沒有診療指南。終末期肝病模型評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中雖添加了血清鈉(MELD-Na)，現(xiàn)有較多資料顯示，血清鈉與HRS、AKI、心臟及周圍循環(huán)衰竭、內(nèi)臟血管擴(kuò)張、低滲性腦病(腦功能衰竭) 、頑固性腹水有關(guān)[5，15]。但在診斷中缺乏與低鈉血癥和PCD相關(guān)診斷指標(biāo)，現(xiàn)就以下診斷問題提出商榷。

(一)HRS-AKI的診斷 目前有人認(rèn)為失代償期肝硬化最常見腎功能不全是AKI，HRS是AKI的一種特殊類型，分為HRS-AKI型、HRS-急性腎病(AKD)和慢性腎臟病(CKD)型HRS[19]。但與HRS發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制及病理、生理學(xué)特點(diǎn)缺乏內(nèi)在聯(lián)系，因此HRS與AKI、AKD、CKD區(qū)別對(duì)待，應(yīng)各自描述發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制診斷條款。目前雖然對(duì)HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分型[6]，但急性疾病質(zhì)量倡議(ADQI)組織認(rèn)為AKI和AKD是同一疾病的兩個(gè)階段[20]。筆者認(rèn)為，HRS與AKI發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制有著完全不同的兩種概念，并通過對(duì)200余例HRS患者靜脈輸注高滲NaCl的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)除能緩解患者臨床癥狀、體征外，還改善了HRS病理、生理學(xué)過程，證實(shí)HRS是一種因血清鈉與滲透壓下降及PCD共同導(dǎo)致的一種功能性腎功能衰竭[5]。因此在HRS診斷中應(yīng)增加“血清鈉及滲透壓下降，應(yīng)用高滲NaCl擴(kuò)容對(duì)改善PCD及腎功能有效”等有關(guān)條款。

(二)低鈉血癥相關(guān)HE和低滲性腦病診斷問題 終末期肝病患者低鈉血癥誘發(fā)HE還是低滲性腦病現(xiàn)已出現(xiàn)較多爭(zhēng)議，但多認(rèn)為電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE[21-22]，并隨血清鈉下降HE發(fā)病及死亡率上升。雖說兩者可出現(xiàn)類似或重疊的神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀、體征，但低滲性腦病更易出現(xiàn)腦細(xì)胞水腫、顱內(nèi)壓升高及腦疝形成[23]，因此在診斷過程中不能忽視低鈉血癥和PCD誘發(fā)低滲性腦病與HE的鑒別。我們?cè)?0余年臨床工作中發(fā)現(xiàn)，診斷為HE的患者常忽略糾正低鈉血癥，而給予降血氨等綜合治療;另一組(治療組)應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥及改善PCD，治療組病死率明顯降低，佐證了電解質(zhì)紊亂誘發(fā)的是低滲性腦病，而非HE。兩者鑒別診斷見表1。

表1 肝性腦病與低滲性腦病鑒別診斷

(三)終末期肝病患者并發(fā)CCM診斷問題:終末期肝病患者隨病情加重，循環(huán)狀態(tài)的惡化，心肌肥大、細(xì)胞間質(zhì)和細(xì)胞水腫，細(xì)胞損傷等改變逐漸加重，因此終末期肝病CCM更多見。CCM診斷一般根據(jù)美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指南[24]，即二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉?二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度>14；三尖瓣血流速度> 2.8m/s;左心房容積指數(shù)>34 mL/m2。電生理異常主要有Q-T間期延長，電機(jī)械不同步和變時(shí)性功能不全，導(dǎo)致心肌收縮與舒張功能受損及心肌收縮功能障礙，表現(xiàn)為對(duì)所施加的應(yīng)激缺乏適當(dāng)收縮和使用去甲腎上腺素提高血清濃度時(shí)缺乏反應(yīng)，這些診斷條款中即使詳細(xì)描述了臨床特點(diǎn)，但缺乏病因?qū)W診斷基礎(chǔ)。筆者在長期臨床工作中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，終末期肝病患者心臟和PCD與低鈉血癥導(dǎo)致的血清滲透壓下降有關(guān)，是心功能障礙獨(dú)立影響因子。我們?cè)谕ㄟ^靜脈輸注NaCl治療心臟與PCD過程中，可同時(shí)達(dá)到擴(kuò)容、提高心臟與血管的興奮性，明顯改善臨床癥狀、體征和心臟射血分?jǐn)?shù)的效果，因此建議在CCM診斷條款中增加與PCD相關(guān)診斷條款。

四、終末期肝病PCD與多器官損傷的預(yù)防和治療問題

(一)如何從源頭預(yù)防PCD及相關(guān)并發(fā)癥 終末期肝病患者PCD相關(guān)HRS、CCM、HE及低滲性腦病與血清鈉[25]密切相關(guān)，是其獨(dú)立影響因子。筆者認(rèn)為，終末期肝病患者限鈉及使用排鈉利尿劑是誘發(fā)PCD及相關(guān)并發(fā)癥的源頭，與忽視補(bǔ)充丟失的NaCl有關(guān)。目前美國、英國肝病學(xué)會(huì)及國際腹水俱樂部等[13，26-27]推薦肝硬化腹水指南均強(qiáng)調(diào)限制鈉鹽攝入量(2 g或90 mmol/d)。我們認(rèn)為，因人體內(nèi)沒有鈉鹽儲(chǔ)備，而螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合應(yīng)用可使濾出鈉增加27%，尿鈉排出增加至158 mmol/d，如按美國肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的限鈉量，鈉丟失70 mmol/d，約占血清總鈉量的10%，24 h可使血清鈉下降14.6 mmol/L。丟失的NaCl是否需補(bǔ)充雖存在爭(zhēng)議，但我們?nèi)詧?jiān)持補(bǔ)充因使用利尿劑等丟失的NaCl,從源頭預(yù)防終末期肝病患者PCD及相關(guān)并發(fā)癥。

(二)治療問題 目前對(duì)肝硬化腹水及終末期肝病患者多根據(jù)鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)和尿鈉排泄減少判斷鈉潴留或稀釋性低鈉血癥，并作為限鈉依據(jù)指導(dǎo)限鈉、利尿及使用醛固酮拮抗劑治療[13，28]。但我們?cè)谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)，限鈉、利尿及使用醛固酮拮抗劑并不能解決鈉潴留和稀釋性低鈉血癥問題，而血清鈉和滲透壓下降后導(dǎo)致PCD及誘發(fā)多器官損傷發(fā)病率上升，預(yù)后差。根據(jù)我們的臨床研究對(duì)以下幾個(gè)問題提出商榷:(1)肝硬化腹水及終末期肝病患者鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)、尿鈉排泄減少是對(duì)低鈉血癥和防止PCD的一種保護(hù)性反應(yīng)，并非限鈉治療依據(jù)。限制鈉鹽攝入量及忽視補(bǔ)充丟失的NaCl是誘發(fā)PCD及相關(guān)并發(fā)癥的主要原因，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充因應(yīng)用利尿劑、排放腹水、導(dǎo)瀉、發(fā)汗等丟失的NaCl；(2)低鈉血癥和PCD誘發(fā)的是低滲性腦病，并非HE，或與HE重疊，無論低滲性腦病還是HE，首先應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥和改善PCD，即能達(dá)到擴(kuò)容、緩解臨床癥狀和體征的效果，而且無禁忌證。HE患者如忽視補(bǔ)鈉，病死率明顯上升[29]，由此可見血清鈉及滲透壓下降、PCD可導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；(3)血清鈉是利尿劑的靶離子，隨著血清鈉降低，利尿劑作用逐漸減弱或無應(yīng)答，出現(xiàn)所謂耐藥現(xiàn)象，即使增加利尿劑用量也無法增強(qiáng)利尿劑藥理學(xué)的利尿作用。另外，使用血管加壓素V2受體拮抗劑抑制腎集合管對(duì)水的重吸收改善低鈉血癥[30]的效果遠(yuǎn)不如應(yīng)用高滲NaCl，因此我們并不認(rèn)為托伐普坦是唯一提高血清鈉并可用于長期治療的藥物。而托伐普坦除價(jià)格昂貴外，毒副作用明顯，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比全因死亡率更高[31]，不適合用于糾正終末期肝病患者低鈉血癥；(4)雖然美國肝病學(xué)會(huì)和移植學(xué)會(huì)[32]、歐洲肝病學(xué)會(huì)[33]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)[34]指出終末期肝病是肝移植的主要指征，并有人認(rèn)為肝移植是根治肝硬化終末期低鈉血癥的唯一方法，基于MELD-Na評(píng)分的新肝移植器官分配可使低鈉血癥患者更早進(jìn)行肝移植[35]；另外最近有人提出應(yīng)用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)改善血清鈉[36]。筆者認(rèn)為，既然終末期肝病并發(fā)癥與低鈉血癥有關(guān)，且是獨(dú)立影響因子，因此我們建議肝移植之前首先應(yīng)用高滲NaCl(并非生理鹽水)糾正低鈉血癥和改善終末期肝病患者PCD戓許可避免肝臟移植，雖說具有挑戰(zhàn)性[37],但我們通過靜脈輸注高滲NaCl改善終末期肝病及相關(guān)并發(fā)癥的理論依據(jù)充足，并達(dá)到了改善病理、生理過程，緩解臨床癥狀、體征的效果，掌握應(yīng)用技巧不會(huì)加重腹水和水腫。

五、小結(jié)與展望

終末期肝病及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，診斷與治療仍存在較多爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)性問題。筆者根據(jù)長期臨床觀察與研究，提出了終末期肝病患者PCD與相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制、診斷和治療及如何從源頭預(yù)防低鈉血癥等，期待與同道商榷！