非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭研究進(jìn)展

葉丹 羅新華

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指存在慢性肝病的情況下，出現(xiàn)急性肝衰竭表現(xiàn)及并發(fā)癥。在我國(guó)，ACLF最常見病因?yàn)橐倚透窝撞《?hepatitis B virus，HBV)[1]。在ACLF的治療中，非生物型人工肝支持系統(tǒng)(non biological artificial liver system，NBALSS)治療處于重要位置，NBALSS是通過(guò)體外循環(huán)裝置清除體內(nèi)各種毒素，補(bǔ)充物質(zhì)，暫時(shí)性代替肝臟功能[2]。因此，針對(duì)HBV-ACLF的NBALSS治療及其預(yù)后的研究極其重要，可為HBV-ACLF的預(yù)防、早期診斷、有效治療和改善預(yù)后提供重要依據(jù)。

一、NBALSS治療

NBALSS治療在臨床上廣泛應(yīng)用于治療HBV-ACLF，并被證明有一定療效[3]。根據(jù)患者病情的不同，NBALSS治療可進(jìn)行不同組合[2]。

(一)血漿置換(PE) 據(jù)報(bào)道，血漿置換(plasma exchange,PE)確實(shí)能改善HBV-ACLF患者的臨床轉(zhuǎn)歸，既可改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、炎癥因子,又能減少并發(fā)癥,臨床療效顯著[4]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換(PE)聯(lián)合其他治療方法的治療方式療效更佳。

在李氏非生物型人工肝系統(tǒng)(Li′s non biological artificial liver system，Li-NBALS)中，應(yīng)用和發(fā)展了許多經(jīng)典方法及組合式人工肝，PE聯(lián)合血液濾過(guò)(hemofiltration，HF)經(jīng)過(guò)持續(xù)性的血液濾過(guò)，清除更多毒素,使HBV-ACLF患者血常規(guī)、血生化及凝血指標(biāo)在治療前、后都發(fā)生了顯著的降低，進(jìn)一步提高了晚期患者生存率[5]。PE聯(lián)合血漿灌流(plasma perfusion，PP)治療可明顯逆轉(zhuǎn)HBV-ACLF患者的器官衰竭和降低并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。PE聯(lián)合PP及恩替卡韋治療方法,血漿用量少,抗病毒療效好,治療HBV-ACLF患者安全有效[7]。

PE聯(lián)合恩替卡韋可改善HBV-ACLF患者肝功能，提高存活率[8]。PE聯(lián)合拉米夫定治療30≤MELD<40的HBV-ACLF患者能提高存活率[9]。PE聯(lián)合祛毒退黃湯可有效降低HBV-ACLF患者炎性細(xì)胞因子,合成更多抑制因子,使血漿置換療效提升,進(jìn)一步降低死亡率[10]。PE聯(lián)合異甘草酸鎂能快速改善HBV-ACLF患者的肝臟功能,縮短療程,減少血漿置換次數(shù)[11]。PE聯(lián)合臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord derived mesenchymal stem cells，UCMSC)具有良好的安全性，但不能明顯改善HBV-ACLF患者的近期預(yù)后，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步評(píng)估[12]。

(二)雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS) 研究發(fā)現(xiàn)，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecules adsorption system，DPMAS)可改善明顯患者肝功能,增加存活率,臨床應(yīng)用價(jià)值高，療效優(yōu)于PE模式,且治療過(guò)程中不使用血漿,可作為臨床早期患者的優(yōu)先選擇[13]。

DPMAS聯(lián)合PE能夠降低近期病死率, 更顯著地改善患者癥狀及肝功能,同時(shí)治療期間也較少出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),患者可長(zhǎng)期耐受,其遠(yuǎn)期效果值得觀察[14]。DPMAS聯(lián)合PE及富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(TDF),有效清除了血清內(nèi)毒素,降低了細(xì)胞因子水平,改善肝功能，近期療效較好[15]。

與DPMAS相比，治療性血漿置換(Therapeutic plasma exchange ，TPE)能更有效地清除總膽紅素(Total Bilirubin, TBil)、直接膽紅素(Direct Bilirubin, DBIL)和超敏C反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein, hsCRP)，但白蛋白丟失率較高。在提高HBV-ACLF12周存活率方面，TPE和DPMAS相似[16]。

(三) 血漿灌流(PP)及血漿透析濾過(guò)(PDF) PP、血漿透析濾過(guò)(Plasma dialysis filtration, PDF)及PP聯(lián)合PDF能有效清除毒素，顯著改善患者凝血功能及肝功能，但對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后并無(wú)明顯影響[17]。

二、 預(yù)后

HBV-ACLF患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)及模型對(duì)病情的發(fā)展十分重要。據(jù)研究報(bào)道，目前針對(duì)HBV-ACLF預(yù)后評(píng)估分可為單因素預(yù)后指標(biāo)及多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型，具體內(nèi)容如下：

(一) 單因素預(yù)后指標(biāo) 單因素預(yù)后指標(biāo)包括：有效肝臟血流量(Effective hepatic blood flow ，EHBF)、肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome，HRS)、凝血酶原活動(dòng)度(Prothrombin activity, PTA)、疾病分期、核苷類似物治療、人工肝支持系統(tǒng)(Artificial liver support system ，ALSS)治療、細(xì)胞角蛋白18-m65 (cytokeratin 18-m65,CK-18-M65)、細(xì)胞角蛋白18-m30 (cytokeratin 18-m65,CK-18-M30)、M30/M65比值、可溶性甘露糖受體(soluble mannose receptor,SMR)、聚集素(clusterin, CLU)、α-1酸性糖蛋白(α-1 acid glycoprotein，α-1AGP)、肌酐(creatinine ，CRE)、年齡、總膽紅素(total bilirubin,TBil )、甲胎蛋白(alpha fetoprotein ，AFP)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international standardization ratio，INR)、人源N-Myc結(jié)合蛋白NMI (N-myc interactor, NMI)、中性粒細(xì)胞百分比(percentage of neutrophils, NeuT%)、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen ，HBsAg)、可溶性CD163(soluble CD163,sCD163)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、肝移植(liver transplantation，LT)、白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、電解質(zhì)紊亂、感染、GLO、凝血酶原時(shí)間(prothrombin Time,PT)、血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)、氨(ammonia)、白細(xì)胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、可溶性ST2(soluble ST2,s ST2)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、白蛋白(albumin, Alb)、纖維蛋白原(fibrinogen, FBG)、住院時(shí)間、血小板平均體積(mean platelet volume,MPV)、病毒變異、自行停藥、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、wnt5a、血Na、循環(huán)核酸(circulating free DNA, cfDNA)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶pi 1 (glutathione S-transferase pi 1,GSTP1)甲基化、輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)、miRNAs、miRNA-122、miRNA-200a、 miRNA-223-3p、消化道出血、抗病毒治療時(shí)機(jī)、基礎(chǔ)疾病、胱抑素(cystatin，CYS)、腎衰竭(renal failure，RF)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶mu3 (glutathione S-Transferase Mu 3,GSTM3)甲基化、免疫負(fù)調(diào)控因子A20(negative immunoregulatory gene A20)、皮質(zhì)醇(cortisol，COR)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD8+、CD4+、CD25+、Treg)比例、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、血漿二胺氧化酶(plasma diamine oxidase, DAO)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase ，AST)、HBV DNA定量、總膽固醇(total cholesterol, TC)、維生素B12(vitamin B12，VitB12)、過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)甲基化、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甘油三脂(triglyceride，TG)、前白蛋白(Prealbumin，PA)。

(二) 多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型 多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型包括：肝功能評(píng)分(Child-Turcotte-Pugh, CTP)、改良CTP(modified CTP，mCTP)、年齡-膽紅素-白蛋白-肌酐(age-bilirubin-albumin-creatinine, ABIC)、CTP聯(lián)合ABIC、CTP聯(lián)合降鈣素原(procalcitonin，PCT)、終末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease, MELD)、MELD聯(lián)合Na、MELD 聯(lián)合AFP和膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、MELD聯(lián)合PCT、乳酸(lactic acid，LAC)在內(nèi)的改良MELD、年齡和肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)在內(nèi)的改良MELD、MELD聯(lián)合血清VitB12、MELD聯(lián)合平均血小板體積(mean platelet Volume，MPV)、MELD聯(lián)合鈉比值(MELD to serum sodium ratio,MESO)、整合MELD (integrated MELD, iMELD)、iMELD聯(lián)合血漿二胺氧化酶(plasma diamine oxidase, DAO)、重型病毒性肝炎患者預(yù)后的評(píng)分模型(scoring model of severe viral hepatitis, SMAVH)、中國(guó)重型乙肝病毒性肝炎研究小組-乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭評(píng)分(Chinese group on the study of severe hepatitis B acute-on-chronic liver failure score，COSSH-ACLFs)、TACIA、國(guó)王學(xué)院醫(yī)院(King′s College Hospital，KCH)標(biāo)準(zhǔn)、Logistic回歸模型(logistic regression model,LRM)、中性粒細(xì)胞比值及乙型肝炎表面抗原聯(lián)合甲胎蛋白風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(neutrophil percentage、hepatitis B surface antigen and alpha-fetoprotein Acute-on-Chronic Liver Failure score,NHAACLFs)、慢性重型肝炎預(yù)后指數(shù)(prognostic index ，PI)和肝移植標(biāo)準(zhǔn)(liver transplantation standard LTS)、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment，CLIF-SOFA)、慢性肝衰竭-器官衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure Consortium Organ Failure score，CLIF-COFs)、慢性肝衰竭聯(lián)盟-慢加急性肝衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure Consortium Acute-on-Chronic Liver Failure score，CLIF-C ACLF)、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)慢加急性肝衰竭研究組評(píng)分(APASL ACLF research consortium score，AARC-ACLFs)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)1(artificial neural network，ANN1)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)2(artificial neural network，ANN2)。

1. COSSH-ACLFs：COSSH-ACLFs對(duì)中國(guó)HBV-ACLF患者的近期預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，與其他經(jīng)典評(píng)分方法相比具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[18]；COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的危重患者數(shù)量相較于歐洲ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)(EASL-ACLF)擴(kuò)大20%，在預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期病死率的方面，顯著優(yōu)于MELD、MELD-Na、iMELD、CLIF-SOFA、CLIF-CACLF、LRM及COSSH-ACLF等HBV-ACLF患者病情預(yù)后評(píng)估模型, COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充了EASL-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)適用范圍較小的缺點(diǎn),更準(zhǔn)確評(píng)估危重患者，使治療更加及時(shí)[19]；MELD、AARC及COSSH病情預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)對(duì)HBV-ACLF患者90 d預(yù)后皆有比較好的評(píng)估價(jià)值，但是其中以COSSH評(píng)估價(jià)值最高[20]。

2. MELD：血清乳酸在內(nèi)的改良MELD能改善HBV-ACLF患者的近期預(yù)后[21]；年齡及HE評(píng)分在內(nèi)的的改良MELD對(duì)3個(gè)月死亡率的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值優(yōu)于原始MELD、序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)、慢性肝功能衰竭SOFA和Child-Turcotte-Pugh等預(yù)后評(píng)估模型[22]；LRM、MELD、MELDNa和iMELD在預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者合并肝硬化患者近期預(yù)后方面具有相似的準(zhǔn)確性，但其中LRM在預(yù)測(cè)無(wú)肝硬化的HBV-ACLF患者短期預(yù)后方面優(yōu)于其他MELD、MELD-Na、iMELD、CTP、mCTP及LRM等六種評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)臨床診治具有指導(dǎo)意義[23]；NHAACLF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在預(yù)測(cè)近期預(yù)后方面比MELD更有價(jià)值[24]； MELD-Na風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者近期預(yù)后比CTP更有價(jià)值，臨床上可以MELD-Na風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型為主，CTP為輔進(jìn)行病情預(yù)測(cè)[25]；MELD聯(lián)合MPV、MELD聯(lián)合血清AFP和CHE以及EELD評(píng)分聯(lián)合血清VitB12能提高HBV-ACLF患者短期預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[26]；MELD、MELD-Na、MESO、iMELD等評(píng)分模型對(duì)非PE治療的HBV-ACLF患者短期預(yù)測(cè)均皆有較好的評(píng)估價(jià)值，但在PE治療的HBV-ACLF患者中，僅僅iMELD對(duì)其短期預(yù)測(cè)有較好的評(píng)估價(jià)值[27]。

3. 其他：在預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期死亡率中， CLIF-SOFA評(píng)分、CLIF-COFs評(píng)分系統(tǒng)較MELD、MELD-Na、LRM及CTP等評(píng)分系統(tǒng)具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[28]；CTP、ABIC及CTP聯(lián)合ABIC評(píng)分系統(tǒng)均可預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的近期預(yù)后，但CTP聯(lián)合ABIC的準(zhǔn)確性更高[29]；Child-Pugh評(píng)分、降鈣素原及Child-Pugh聯(lián)合降鈣素原對(duì)HBV-ACLF患者的預(yù)后評(píng)估均有價(jià)值，Child-Pugh聯(lián)合降鈣素原預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度更高[30]；血清PA聯(lián)合AFP預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者近期預(yù)后的敏感度及特異度較高，較可靠[31]；ANN2較ANN1及LRM的預(yù)測(cè)能力更高[32]；EASLCLIF ACLF分級(jí)可預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的近期死亡率及預(yù)后[33]；VTQ技術(shù)對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的準(zhǔn)確率較高[34]；TEG(血栓彈力圖)[35]、吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后評(píng)估均有重要價(jià)值[1]。APM模型比MELD、MELD-Na和Clif-C ACLF評(píng)分更有價(jià)值[36]。

三、 結(jié)論

對(duì)HBV-ACLF早期預(yù)后進(jìn)行及時(shí)的判斷，可更早地制定針對(duì)性的治療方案，針對(duì)急重患者，可使搶救的成功率提高。在使用預(yù)測(cè)預(yù)后模型時(shí)，不可單憑模型制定治療措施，應(yīng)該結(jié)合臨床情況，對(duì)HBV-ACLF短期預(yù)后進(jìn)行判斷后才能制定治療方案，進(jìn)一步提高治療的有效性。由于HBV-ACLF患者的基礎(chǔ)疾病、發(fā)病機(jī)制及發(fā)展情況復(fù)雜，在臨床上，其癥狀及并發(fā)癥呈現(xiàn)多樣化和個(gè)體化，其預(yù)后有所差別等一系列的原因，現(xiàn)有的大部分HBV-ACLF患者預(yù)后的模型或者標(biāo)志物尚不能有針對(duì)性地預(yù)測(cè)特定病情的預(yù)后，我認(rèn)為有必要根據(jù)HBV-ACLF患者病情特點(diǎn)及嚴(yán)重程度，制定特定的預(yù)后模型及選擇有效的標(biāo)志物，通過(guò)大量的樣本驗(yàn)證預(yù)后模型及標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，從而讓臨床醫(yī)生對(duì)HBV-ACLF患者病情及預(yù)后有更精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)，這是未來(lái)需要進(jìn)一步研究的方向。針對(duì)HBV-ACLF的治療，盡早給予NBALSS治療十分重要。NBALSS治療可以顯著降低器官衰竭和并發(fā)癥的發(fā)生率,改善肝功能及預(yù)后, 避免肝移植，提高存活率,降低了HBV-ACLF的高死亡率。在未來(lái)應(yīng)該加大對(duì)NBALSS治療的研究，這對(duì)提高HBV-ACLF患者的有效率及生存率有重要意義。