1例回盲瓣潰瘍患者行診斷性抗結(jié)核治療的診治結(jié)局

王斯洲,向 苗,夏榕曦,陳志濤

1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖北武漢 430056;2.武漢市中心醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北武漢 430014

克羅恩病(CD)和腸結(jié)核(ITB)是胃腸道的慢性肉芽腫性疾病,二者雖然病因不同,但有相似的內(nèi)鏡、影像學(xué)及臨床表現(xiàn),因此,鑒別這兩種疾病具有挑戰(zhàn)性。根據(jù)歐洲克羅恩和結(jié)腸炎組織指南,結(jié)合臨床、內(nèi)窺鏡和組織學(xué)特征,將患者診斷為CD[1]。ITB的診斷是基于特征性臨床和內(nèi)窺鏡特征及活檢證實干酪樣肉芽腫或涂片培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌[2]。在結(jié)核病流行的國家,上述標(biāo)準(zhǔn)不足以鑒別CD和ITB的所有病例。在CD和ITB難以鑒別的情況下,需要進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療試驗[1,3-4]。本文介紹1例為鑒別CD和ITB行診斷性抗結(jié)核治療致腸梗阻的CD病例,通過查找相關(guān)文獻(xiàn),探討行診斷性抗結(jié)核治療的持續(xù)時間和診斷性抗結(jié)核治療對最終診斷為CD患者的影響,為患者提供合理有效的治療方案。

1 臨床資料

患者,男,48歲,因“腹痛伴嘔吐4 d”,于2021年5月3日入住武漢市中心醫(yī)院消化內(nèi)科。既往于2020年7月在外院診斷為回腸末端、回盲瓣多發(fā)潰瘍,ITB?CD?目前行診斷性抗結(jié)核治療。輔助檢查,2020年7月9日于外院行回腸末端活檢:(回腸末端組織)慢性中-重度活動性腸炎伴潰瘍形成。2020年12月14日外院活檢:(回盲瓣)慢性重度活動性炎癥伴糜爛。2021年5月1日外院腹部CT檢查,右腹部小腸(遠(yuǎn)段回腸為主)、回盲部腸壁較均勻彌漫性增厚,相鄰腸系膜脂肪稍渾濁,小腸輕度擴張,系膜小淋巴結(jié)增多,考慮腸道炎性病變可能。血常規(guī)、肝功能檢查正常,C反應(yīng)蛋白123.81 mg/L。

入院查體:急性面容,腹部膨隆,腹肌緊張,上腹及左側(cè)腹部有壓痛及反跳痛,腹部未捫及明顯包塊,墨菲征陰性,移動性濁音陰性,雙下肢不腫。入院后完善相關(guān)檢查:炎癥相關(guān)實驗室檢查,紅細(xì)胞沉降率:42 mm/h↑,降鈣素原未見異常;傳染性疾病相關(guān)實驗室檢查,結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陽性,結(jié)核菌素試驗(PPD)(+++)。2021年5月8日腸道增強CT:回腸中遠(yuǎn)段及回盲部腸壁節(jié)段性增厚、強化,考慮炎性腸病可能,建議結(jié)合臨床進(jìn)行內(nèi)鏡檢查,盆腔微量積液。見圖1。2021年5月10日結(jié)腸鏡檢查:回盲瓣變形狹窄、糜爛及不規(guī)則潰瘍灶,未進(jìn)入回腸末端,活檢4塊組織(圖2)。結(jié)腸鏡活檢組織:(回盲瓣)黏膜組織呈慢性活動性炎性糜爛,個別隱窩扭曲,間質(zhì)內(nèi)可見淋巴細(xì)胞、較多漿細(xì)胞及少許嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,未查及明確肉芽腫。免疫組織化學(xué)檢查顯示,巨細(xì)胞病毒基因檢測(-),原位雜交:EB病毒基因檢測(-);分子檢測顯示:結(jié)核分枝桿菌(-)。見圖3。

圖1 腸道增強CT(橫斷面)

圖2 結(jié)腸鏡檢查

圖3 結(jié)腸鏡活檢病理結(jié)果(HE染色,×10)

住院期間禁食,行抗感染、通便、止痛及補液等對癥支持治療,患者腹痛及嘔吐癥狀較前明顯緩解,可解出黃色大便。根據(jù)患者臨床癥狀及檢查結(jié)果,請胃腸外科、營養(yǎng)科、影像科及病理科行多學(xué)科診療團隊討論,考慮CD可能性較大,建議行外科手術(shù)治療,擬回盲部切除,于2021年5月28日在全身麻醉下行腹腔鏡下小腸-結(jié)腸切除術(shù)+小腸-升結(jié)腸吻合術(shù)。手術(shù)標(biāo)本送病理檢查顯示:(回盲部及遠(yuǎn)端回腸)鏡下呈慢性活動性腸炎改變,伴局部潰瘍形成,黏膜下層、肌層、漿膜層廣泛淋巴濾泡增生及神經(jīng)纖維增生,微小肉芽腫形成,部分肉芽腫多核巨細(xì)胞內(nèi)可見鈣化物質(zhì),局灶伴纖維化,腸周圍淋巴結(jié)52枚,部分淋巴結(jié)內(nèi)見微小肉芽腫,所見考慮CD改變,需結(jié)合臨床。結(jié)核分枝桿菌(-)。見圖4。術(shù)后予以抗感染、補液等對癥支持治療,1個月后患者康復(fù)出院。

圖4 小腸-結(jié)腸切除術(shù)后病理檢查結(jié)果(HE染色,×10)

患者于2021年10月15日復(fù)查,紅細(xì)胞沉降率30 mm/h↑,PPD報告:20 mm×20 mm,結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗陽性。2021年10月19日,膠囊內(nèi)鏡表現(xiàn):所見胃黏膜見散在糜爛,十二指腸未見明顯糜爛及潰瘍;整個小腸見散在糜爛,小腸黏膜明顯充血、腫脹、糜爛。根據(jù)患者癥狀及相關(guān)檢查,于2021年11月3日開始規(guī)律注射維得利珠單抗。目前每日排便1～2次,為黃色成形便,無便血,各項實驗室檢查未見明顯異常。

2 討 論

CD與ITB的鑒別診斷一直是個難題,在結(jié)核病流行地區(qū)更是一個挑戰(zhàn)。雖然CD和ITB均需要及時進(jìn)行治療,但患者如果有潛伏性結(jié)核病,在這種情況下使用類固醇治療將是災(zāi)難性的,因此,通過診斷性抗結(jié)核治療就可以避免以上情況。目前有研究表明,診斷性抗結(jié)核治療后的臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)可以有效鑒別[5]。同時,亞太地區(qū)CD共識中提到,對于CD和ITB鑒別困難的患者,只有對診斷性抗結(jié)核治療無反應(yīng)且隨后對CD特異性治療有反應(yīng)才考慮診斷為CD[4]。

對于診斷性抗結(jié)核治療最大的困境是確定診斷性抗結(jié)核治療的持續(xù)時間。在MOULI等[5]的研究中,納入了358例CD患者,135例(37.7%)在最終被診斷為CD之前接受了至少3個月的抗結(jié)核治療,他們對抗結(jié)核治療的反應(yīng)與157例ITB 患者進(jìn)行了比較,到3～6個月時,超過90.0%的ITB患者和高達(dá)37.7%的CD患者對抗結(jié)核治療有反應(yīng)。然而,在長達(dá)1年的抗結(jié)核治療中,ITB患者仍有反應(yīng),而CD患者對抗結(jié)核治療的反應(yīng)不明顯,高達(dá)80.0%的患者在隨訪中惡化。此外,治療6個月時復(fù)查結(jié)腸鏡檢查顯示100%的ITB患者黏膜愈合,而小于5%的CD患者有內(nèi)鏡反應(yīng)。他們得出了應(yīng)該在抗結(jié)核治療的2～3個月評估臨床癥狀。對于有反應(yīng)的患者,抗結(jié)核治療應(yīng)持續(xù)至6個月,并且在6個月時應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查復(fù)查以記錄黏膜愈合情況,存在臨床和內(nèi)鏡反應(yīng)即可確診ITB的診斷。在2～3個月抗結(jié)核治療無反應(yīng)或惡化的情況下,應(yīng)進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡及影像學(xué)評估,如果存在活動性疾病,應(yīng)考慮CD的診斷。

診斷性抗結(jié)核治療對CD患者的影響一直不明確,本文介紹的患者行診斷性抗結(jié)核治療9個月,治療期間出現(xiàn)了回盲瓣潰瘍并狹窄。有研究發(fā)現(xiàn),與未接受診斷性抗結(jié)核治療的患者相比,接受診斷性抗結(jié)核治療的患者狹窄發(fā)生率明顯升高,并且在長期隨訪中避免外科手術(shù)治療的機會更低[6]。狹窄的定義:在計算機斷層掃描小腸造影或磁共振小腸造影上定義管腔變窄、腸壁增厚和明確的近端小腸擴張,在結(jié)腸鏡檢查中定義為通過結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)管腔狹窄無法通過[7]。對這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因進(jìn)一步剖析,是診斷性抗結(jié)核治療致使CD診斷延遲引起的,還是診斷性抗結(jié)核治療的相關(guān)藥物本身所致。在BANERJEE等[8]納入720例CD患者的研究中,CD的診斷延遲與狹窄的發(fā)生及手術(shù)的需求相關(guān),而診斷性抗結(jié)核治療是導(dǎo)致診斷延遲的最大因素。但在GUPTA等[6]的研究中,納入760例CD患者,其中221例患者接受了6個月以上的診斷性抗結(jié)核治療,100例患者未接受診斷性抗結(jié)核治療,證明了診斷延遲對CD的疾病行為進(jìn)展沒有影響,認(rèn)為診斷性抗結(jié)核治療的藥物本身才是導(dǎo)致狹窄的主要因素。在另一項研究中,AGGARWAL等[9]發(fā)現(xiàn),結(jié)核性腸狹窄患者抗結(jié)核治療雖然有黏膜愈合的作用,但仍有75%的患者仍然存在纖維化狹窄,這就表明抗結(jié)核治療無法解決多數(shù)患者的腸道纖維化這一動態(tài)過程,而診斷性抗結(jié)核治療可能加速CD患者腸道纖維化的發(fā)展,需要進(jìn)一步去探索抗結(jié)核治療促纖維化作用的機制。

PEYRIN-BIROULET等[10]創(chuàng)造了“early CD”這一術(shù)語,定義必須是在符合CD診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,病程短于18個月;確診的CD患者沒有接受過足以影響該病自然病程的藥物(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤和生物制劑)治療。SCHOEPFER等[11]的一項研究表明,診斷延遲的時間與腸狹窄和腸道手術(shù)的發(fā)生呈正相關(guān),他們觀察到,在癥狀出現(xiàn)1年內(nèi)行CD特異性治療,對疾病的結(jié)果有明顯改善,這證實了“early CD”這一概念,同時表明了早期CD特異性治療對于CD患者的重要性。

因此,為了CD患者治療的及時性,同時避免腸狹窄出現(xiàn),需要重新考慮是否以診斷性抗結(jié)核治療來鑒別CD和ITB。在之前的一項研究中發(fā)現(xiàn),與CD患者比較,ITB患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+T細(xì)胞頻率增加[12],進(jìn)一步研究有機會成為鑒別CD和ITB的生物標(biāo)志物之一。有研究表明,CT檢查壞死淋巴結(jié)是ITB獨有的,而內(nèi)臟脂肪增加和長段受累的組合是CD獨有的,這些特征也可以對CD和ITB進(jìn)行鑒別[13]。但是就目前而言,這些可能用于鑒別的指標(biāo)不具有排他性,且樣本量不夠大,仍然需要在大部分患者中以診斷性抗結(jié)核治療來鑒別。

總之,診斷性抗結(jié)核治療與CD患者出現(xiàn)腸狹窄有關(guān),可能是診斷延遲或者抗結(jié)核藥物本身導(dǎo)致的。關(guān)于診斷性抗結(jié)核治療,需要關(guān)注抗結(jié)核治療藥物使用的持續(xù)時間,并及時明確抗結(jié)核治療的效果以鑒別CD和ITB。CD患者應(yīng)盡早行特異性治療,ITB患者繼續(xù)行抗結(jié)核治療,避免腸道纖維化進(jìn)展,以減少外科手術(shù)。另外,需要進(jìn)一步研究在診斷性抗結(jié)核治療期間行抗纖維化特效治療藥物能否延緩腸道纖維化,減少腸狹窄的情況出現(xiàn)。同時,需要繼續(xù)探索是否有新的生物指標(biāo)及模型建立或是影像學(xué)指標(biāo)來更有效地鑒別CD和ITB。