治療前全身免疫炎癥指數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌臨床病理及預(yù)后影響的Meta分析*

侍科辰,張文斌

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸(腫瘤)外科,新疆烏魯木齊 830000

結(jié)直腸癌(CRC)是胃腸道常見惡性腫瘤,是一種多步驟、多階段及多基因參與的細(xì)胞遺傳性疾病[1],占每年全球新診斷癌癥的10.2%。因CRC死亡占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的9.2%[2],早期診斷的CRC患者5年生存率約為90%,而延遲診斷的CRC患者5年生存率下降至13%[3]。目前,與CRC患者預(yù)后有關(guān)的ras突變狀態(tài)、BRAF突變和微突變等生物標(biāo)志物需進(jìn)行侵入性操作,并且依賴于特定的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備[4-5]。因此,迫切需要一種方便、經(jīng)濟(jì)的非侵入性檢測(cè)方法來預(yù)測(cè)CRC患者的預(yù)后,以及評(píng)估CRC手術(shù)的治療效果。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及多種炎癥細(xì)胞和多種炎癥介質(zhì)的作用[6-7],全身炎癥反應(yīng)和局部免疫反應(yīng)之間的相互作用被認(rèn)為是癌癥的第7個(gè)標(biāo)志。全身免疫炎癥指數(shù)(SII)計(jì)算方法為血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),其從常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中容易得出。大量研究已證明包括SII在內(nèi)的多種炎癥指數(shù)對(duì)惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[8-19],但結(jié)果并不一致。CHEN等[9]的研究表明,高SII組患者總生存期(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)均明顯低于低SII組患者;另一些研究中高SII與CRC患者的預(yù)后不良無明顯關(guān)聯(lián)[10,14,17]。因此,本研究采用Meta分析的方法對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),評(píng)估治療前SII與CRC患者臨床病理及預(yù)后的相關(guān)性,為臨床醫(yī)生快速、高效判斷患者預(yù)后提供輔助工具,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究遵照PRISMA指南,計(jì)算機(jī)檢索6個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(4個(gè)英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、EMBASE、Web of SCIence、Cochrane Library;2個(gè)中文數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫)發(fā)表的關(guān)于SII對(duì)CRC患者預(yù)后影響的臨床研究,檢索時(shí)限為建庫至2022年5月,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。英文檢索詞:colonic neoplasms OR colorectal neoplasms OR colon cancer OR rectal cancer OR rectal cancers OR rectal tumor OR colorectal cancer OR CRC OR colorectal tumor OR colorectal carCInoma AND systemic immune-inflammatory index OR SII OR systemic-immune-inflammation index OR systemic immune-inflammation index。中文檢索詞:結(jié)直腸癌、結(jié)直腸惡性腫瘤、結(jié)腸癌、結(jié)腸惡性腫瘤、直腸癌、直腸惡性腫瘤、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)、全身免疫炎癥指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)參與者、干預(yù)措施、比較、結(jié)果和研究設(shè)計(jì)準(zhǔn)則建立納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)的CRC患者;(2)治療前測(cè)定SII;(3)手術(shù)治療、化療聯(lián)合靶向治療或新輔助化療前檢測(cè)SII;(4)研究評(píng)估治療前SII與CRC患者預(yù)后的關(guān)系;(5)提供風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隨訪數(shù)據(jù)不完整的患者;(2)合并患有其他癌癥的患者;(3)會(huì)議摘要、病例報(bào)告、綜述、信件、社論和評(píng)論文章。

1.2方法 由2名研究人員從符合條件的研究中獨(dú)立提取數(shù)據(jù),并交叉核對(duì)結(jié)果。納入數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、發(fā)表年份、作者國家、患者數(shù)量、患者年齡、患者性別、研究類型、隨訪時(shí)間、組織學(xué)類型、腫瘤分期、治療方法、SII最佳截?cái)嘀导捌溥x擇方法、OS和(或)PFS的HR及其相應(yīng)的95%CI和研究終點(diǎn)。OS和PFS分別是主要和次要終點(diǎn)。使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[20]。NOS評(píng)分為0～9分,>6分的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.3文獻(xiàn)檢索和質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索74篇文獻(xiàn),去除重復(fù)文獻(xiàn),反復(fù)閱讀摘要和全文,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終納入13篇文獻(xiàn)[8-15,17-19,21-22],共5 132例CRC患者納入此Meta分析。文獻(xiàn)檢索和篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。通過CochraneQ檢驗(yàn)和HigginsI2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性。納入研究間異質(zhì)性顯著(I2>50%,P≤0.05),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;納入研究間無顯著異質(zhì)性(I2≤50%,P>0.05),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用敏感性分析評(píng)估納入研究的穩(wěn)定性,采用Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚,檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1Meta分析中納入文獻(xiàn)的主要特征 納入的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2016-2020年,其中12篇文獻(xiàn)(中國[9-15,17-19,21]、日本[22])在亞洲人群中進(jìn)行研究,1篇文獻(xiàn)(意大利[8])在亞洲以外人群中進(jìn)行研究。納入研究的患者數(shù)量95～1 383例;納入研究的患者年齡16～90歲;隨訪時(shí)間21.7～64.0個(gè)月;納入的癌癥類型中12項(xiàng)為CRC研究[8-10,12-15,17-19,21-22],1項(xiàng)為結(jié)腸癌研究[11]。13篇文獻(xiàn)[8-15,17-19,21-22]的研究終點(diǎn)是OS,9篇文獻(xiàn)[8-10,13-15,17-18,21]的研究終點(diǎn)是OS和PFS。13篇文獻(xiàn)[8-15,17-19,21-22]提供了SII與大腸癌臨床病理特征的相關(guān)性數(shù)據(jù)。12篇文獻(xiàn)[9-15,17-19,21-22]為回顧性研究,1篇文獻(xiàn)[8]為前瞻性研究。納入文獻(xiàn)特征見表1。13篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分均≥6分,均為高質(zhì)量研究。

表1 Meta分析中納入文獻(xiàn)的主要特征

2.2Meta分析

2.2.1CRC患者SII與OS間合并HR和95%CI的亞組分析 13篇文獻(xiàn)[8-15,17-19,21,22]共5 132例CRC患者分析了SII與OS的相關(guān)性,納入文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性(I2=82.5%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析,結(jié)果顯示,高SII組患者OS明顯低于低SII組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.67,95%CI:1.29～2.17,P<0.001);而在關(guān)于高SII組患者的OS亞組分析中發(fā)現(xiàn),無論地理位置、樣本量、治療方式、TMN分期和NOS評(píng)分如何,治療前高SII均與低OS相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 CRC患者SII與OS間合并HR和95%CI的亞組分析

2.2.2CRC患者SII與PFS間合并HR和95%CI的亞組分析 9篇文獻(xiàn)[8-10,13-15,17,18,21]共3 817例CRC患者分析了SII與PFS的相關(guān)性,納入文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性(I2=89.0%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析,結(jié)果顯示,高SII組患者PFS明顯低于低SII組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.74,95%CI:1.26～2.40,P=0.001)。而在關(guān)于高SII組患者的PFS亞組分析中發(fā)現(xiàn),無論樣本大小、NOS評(píng)分高低,治療前高SII均與低PFS相關(guān)(P<0.05),與地理位置、治療方式、TNM分期均無關(guān)(P>0.05)。見表3。

表3 CRC患者SII與PFS間合并HR和95%CI的亞組分析

2.2.3SII與CRC臨床病理特征分析 通過納入13篇文獻(xiàn)[8-15,17-19,21,22]共5 132例患者評(píng)估SII與相關(guān)臨床病理特征的關(guān)聯(lián)。臨床病理特征:性別(男、女)、腫瘤分化程度(低分化、中/高分化)、腫瘤位置(左側(cè)與右側(cè))、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(是、否)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(是、否)、年齡(>60歲、≤60歲)和腫瘤最大徑(≥ 5 cm、<5 cm)。結(jié)果顯示,CRC患者高SII與低分化腫瘤(OR=1.73,95%CI:1.38～2.17,P<0.001)、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(OR=1.79,95%CI:1.00～3.18,P=0.049)、東部合作腫瘤處理團(tuán)體評(píng)分(ECOG)為1～2分(OR=1.98,95%CI:1.39～2.84,P<0.001)、腫瘤最大徑≥5 cm(OR=1.49,95%CI:1.18～1.88,P=0.001)、腫瘤位置在直腸及左半結(jié)腸(OR=1.22,95%CI:1.01～1.47,P=0.039)均有關(guān);CRC患者高SII水平與性別(OR=0.89,95%CI:0.78～1.02,P=0.098)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=1.35,95%CI:0.81～2.26,P=0.249)、年齡(OR=1.16,95%CI:0.97～1.39,P=0.100)均無關(guān)。見表4。

表4 SII與CRC臨床病理特征分析

2.2.4敏感性分析與發(fā)表偏倚 敏感性分析結(jié)果顯示,移除每項(xiàng)研究后合并HR無明顯改變,表明本研究結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性;通過Egger檢驗(yàn)確定所納入研究的發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示,SII在CRC患者OS(P=0.10)與PFS(P=0.468)分析方面具有明顯的對(duì)稱性,不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究通過納入13篇文獻(xiàn)綜合分析發(fā)現(xiàn),治療前高SII意味著CRC的惡性程度更高,同時(shí),與CRC患者的預(yù)后不良明顯相關(guān)(P<0.001)。近年來,腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注,有研究表明,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種炎癥細(xì)胞和多種炎癥介質(zhì)作用[23]。SII所包含的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),反映了宿主的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間的平衡。高SII對(duì)應(yīng)于高血小板計(jì)數(shù)/中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和(或)低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。因此,治療前SII升高表明腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤,處于高度炎癥反應(yīng)狀態(tài)[24]。外周血中性粒細(xì)胞的存在通常與癌癥患者的預(yù)后不良相關(guān)[25]。有研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和粒細(xì)胞集落刺激因子,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤相關(guān)血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。

目前,有研究表明,SII作為一種簡便且廉價(jià)的炎癥因子標(biāo)志物,與多種惡性腫瘤的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)關(guān)于SII與多種惡性腫瘤預(yù)后的Meta分析發(fā)現(xiàn),治療前高SII與較差的OS明顯相關(guān)[27]。ZHANG等[28]研究證明,SII可以作為晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。MIRILI等[29]研究表明,高SII與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的低OS(PFS)明顯相關(guān),可作為1項(xiàng)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

既往關(guān)于SII對(duì)CRC患者的預(yù)后研究存在爭(zhēng)議。本研究收集了13項(xiàng)臨床研究共5 132例患者的數(shù)據(jù),以闡明SII在CRC患者預(yù)后中的作用。本研究通過對(duì)地理位置、樣本量、治療方式、TMN分期和NOS評(píng)分進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),高SII是包括OS和PFS在內(nèi)的長期生存結(jié)果的一項(xiàng)強(qiáng)有力的預(yù)后標(biāo)記物。此外,本研究通過評(píng)估SII與相關(guān)臨床病理特征的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn),CRC患者高SII與低分化腫瘤、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤位置在直腸及左半結(jié)腸處、ECOG為1～2分、腫瘤最大徑≥5 cm均有關(guān)。

本研究的局限性:(1)納入的文獻(xiàn)大多為回顧性研究,無法精準(zhǔn)控制選擇標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致研究之間存在無法避免的異質(zhì)性;(2)在納入的研究中,SII的分界值和確定方法不統(tǒng)一,可能會(huì)造成結(jié)果偏差;(3)存在一些不可控制的混雜因素或其他偏倚。但本研究提供了大樣本數(shù)據(jù),且文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估均為高質(zhì)量研究。本研究進(jìn)行了亞組分析以降低異質(zhì)性,同時(shí),通過敏感性分析確定異質(zhì)性來源,本研究結(jié)果相對(duì)客觀、可靠。

綜上所述,在CRC患者中,治療前高SII與較差的OS和PFS相關(guān)。此外,治療前高SII提示腫瘤惡性程度較高,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大。SII可作為CRC患者的預(yù)后標(biāo)志物,可為臨床醫(yī)生快速、高效判斷患者預(yù)后提供依據(jù)。由于本研究的局限性,本研究結(jié)果需在多中心、大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)行深入探討。