經(jīng)前期綜合征與雙相障礙共病探討

梁曉琳?甘照宇

【摘要】經(jīng)前期綜合征和雙相障礙都是常見的精神障礙，兩者在臨床癥狀、病程等方面有相似之處，而且常常同時(shí)發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于經(jīng)前期綜合征與雙相障礙共病的研究較少，該文就兩者共病的流行病學(xué)、可能的共病機(jī)制、診斷要點(diǎn)以及治療方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)前期綜合征；雙相障礙；共病

Comorbidity of premenstrual syndrome and bipolar disorder Liang Xiaolin， Gan Zhaoyu. Department of Psychiatry， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

【Abstract】Both premenstrual syndrome （PMS） and bipolar disorder are common mental disorders. They have similarities in clinical symptoms and course of disease， and often occur simultaneously， which seriously affect the social function of patients. At present， few studies on PMS and bipolar disorder comorbidity have been conducted in China. In this article， the epidemiological data， possible comorbidity mechanism， diagnosis and treatment of PMS and bipolar disorder were reviewed.

【Key words】Premenstrual syndrome； Bipolar disorder； Comorbidity

經(jīng)前期綜合征（PMS）主要表現(xiàn)為經(jīng)期前反復(fù)出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、易怒、煩躁和焦慮等癥狀，同時(shí)可能伴有行為和軀體癥狀，這些癥狀在經(jīng)期時(shí)或經(jīng)期后不久可自行緩解。經(jīng)前期煩躁障礙（PMDD）是PMS中較為嚴(yán)重的一種類型。目前美國(guó)《精神障礙診斷與診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》（DSM-5）僅對(duì)PMDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了說明，并將其劃分為抑郁癥的亞型之一。在育齡女性中，PMDD的患病率為2.1%～15%，而PMS的患病率可高達(dá)10.3%～21.1%［1-3］。雙相障礙（BD）是既有抑郁發(fā)作又有躁狂或輕躁狂發(fā)作的一類心境障礙，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，可分為3個(gè)亞型：BD-Ⅰ、BD-Ⅱ和環(huán)性心境［1］。根據(jù)我國(guó)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，BD的終生患病率約為0.5%［4］。BD與PMS共病在臨床上非常常見，但其內(nèi)在的聯(lián)系以及共病機(jī)制目前尚未明確，相應(yīng)的研究也不多。有鑒于此，本文就BD與PMS共病的流行病學(xué)、可能的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷以及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)介紹。

一、BD與PMS的關(guān)系

BD與PMS均具有循環(huán)性的病程特征、均表現(xiàn)為不典型抑郁的癥狀如貪睡、貪吃、嗜碳水化合物、灌鉛樣麻痹等，提示兩者之間可能存在某種病理生理上的聯(lián)系。從流行病學(xué)的資料看，一方面，罹患PMDD會(huì)增加BD的患病風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)人群的大樣本研究顯示，在閾下PMDD中，3.8%共病BD-Ⅰ、0.3%共病BD-Ⅱ；而在PMDD患者中，BD-Ⅰ和BD-Ⅱ的共病率分別為5.7%和4.9%，明顯高于未罹患PMDD者的0.8%和0.6%［5］。另一方面，罹患BD，也會(huì)增加PMDD的患病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最近的一篇綜述發(fā)現(xiàn)，分別有25%～77%和15%～27%的BD患者共病PMS和PMDD［6］。其中，BD-Ⅱ患者共病PMDD的概率最高，達(dá)到22.6%，而在BD-Ⅰ和對(duì)照組中，該數(shù)值分別為6.7%和1.6%［7］。

二、BD與PMS共病機(jī)制

PMS的發(fā)生與性激素周期性波動(dòng)有關(guān)。雌、孕激素急劇改變的時(shí)期，如青春期、經(jīng)前期、產(chǎn)褥期以及更年期也正是BD高發(fā)的時(shí)期。PMS與BD這種類似的時(shí)間周期模式，似乎提示它們之間存在共有的病理生理學(xué)機(jī)制。然而，這樣的觀點(diǎn)近年來卻遭受越來越多的質(zhì)疑。事實(shí)上，兩者的共病機(jī)制，迄今為止尚不是十分明確［8］。目前，關(guān)于PMS與BD共病機(jī)制比較廣泛的共識(shí)是，PMS與BD的發(fā)病，并不是因?yàn)轶w內(nèi)性激素的異常，而是因?yàn)閷?duì)月經(jīng)周期內(nèi)性激素以及其代謝物正常波動(dòng)的敏感性異常而觸發(fā)［9-11］。性激素的周期性波動(dòng)調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)壓力的敏感性，而對(duì)壓力的敏感性會(huì)進(jìn)一步影響個(gè)體的情緒調(diào)節(jié)［8， 12］。

性激素包括雌二醇（E2）和孕激素（P4）以及其他神經(jīng)類固醇如孕酮衍生物別孕酮（ALLO），可能分別在神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝、受體合成以及突觸可塑性等不同水平上作用于情緒調(diào)節(jié)的相關(guān)腦區(qū)包括邊緣系統(tǒng)以及前額腦區(qū)，它們的周期性功能障礙導(dǎo)致這些腦區(qū)的活動(dòng)發(fā)生變化，從而引起情緒和行為的周期性變化［13-15］。盡管上述激素介導(dǎo)的情緒調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全被揭示，但已有的研究顯示，性激素可能通過影響腦內(nèi)的各種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、代謝以及受體敏感性等，繼而影響到個(gè)體的情緒調(diào)節(jié)。

E2通過促進(jìn)谷氨酸釋放、抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的傳遞、增加多巴胺合成并降低其降解以增加神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，上調(diào)多巴胺能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)［16-18］。此外，E2促進(jìn)邊緣系統(tǒng)血清素的合成和利用，并通過增加去甲腎上腺素合成和利用率來調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能系統(tǒng)［19］。雌激素還可以通過調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）受體的mRNA表達(dá)水平進(jìn)而增加5-HT的敏感性［20］。對(duì)使用雌激素治療的女性進(jìn)行正電子發(fā)射斷層顯像（PET）分析發(fā)現(xiàn)，雌激素治療后PMDD患者多個(gè)腦區(qū)的5-HT2A受體密度顯著增加［21-22］。

P4及其代謝物ALLO能抑制谷氨酸的釋放。ALLO抑制多巴胺誘導(dǎo)的谷氨酸能在前額葉皮層釋放，從而降低神經(jīng)元的興奮性。ALLO的一個(gè)重要作用是增加GABA能突觸的效能。GABAA受體正向調(diào)節(jié)劑如ALLO通常具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇作用［23-24］。相反，眶額以及前額葉皮質(zhì)GABA濃度在重性抑郁、產(chǎn)后抑郁以及絕經(jīng)后抑郁患者中明顯降低［25］。PMDD患者，ALLO對(duì)GABAA受體的增強(qiáng)效應(yīng)次優(yōu)敏感，加上在經(jīng)前期，體內(nèi)ALLO濃度下降，引起月經(jīng)前癥狀，并且由于對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的GABA控制較差，因此增加了主觀和生理應(yīng)激敏感性［26］。另一種理論認(rèn)為，由于GABAA受體對(duì)ALLO的敏感性增加，黃體期的ALLO水平——在某種矛盾反應(yīng)的意義上——會(huì)引發(fā)PMDD患者的月經(jīng)前負(fù)性情緒［25］。

三、BD與PMS共病的臨床特征

BD患者和PMS患者都會(huì)出現(xiàn)周期性的情緒改變，如：煩躁、易怒、焦慮、心境低落等，情緒控制能力降低，并可伴有頭痛、胸悶、睡眠障礙等一系列軀體癥狀。但與未共病PMDD的BD患者相比，共病PMDD的BD患者具有以下特點(diǎn)：BD的發(fā)病年齡更早，病程更長(zhǎng)；緩解期更短，更容易復(fù)發(fā)；快速循環(huán)的機(jī)會(huì)更高，既往1年躁狂或輕躁狂發(fā)作次數(shù)以及終身或過去1年內(nèi)的抑郁發(fā)作次數(shù)更多；共病驚恐障礙、廣泛性焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、貪食癥、物質(zhì)濫用以及成年注意缺陷癥的機(jī)會(huì)更高；月經(jīng)初潮時(shí)間更早，BD的發(fā)病年齡與月經(jīng)初潮之間的距離更近；在圍生期以及口服避孕藥期間會(huì)有更嚴(yán)重的情緒癥狀［27-29］。有研究顯示，與單純的PMDD以及健康對(duì)照比較，共病PMDD的BD患者在黃體期抑郁癥狀更嚴(yán)重、主觀睡眠質(zhì)量更差、特質(zhì)焦慮水平更高，主觀的節(jié)律紊亂更明顯，提示共病PMDD的BD 患者的癥狀負(fù)荷更重［30］。

四、BD與PMS共病的診斷與評(píng)估

PMS常用的篩查工具主要有問題嚴(yán)重程度每日記錄表（DRSP）和經(jīng)前期綜合征篩查工具（PSST）。DRSP為前瞻性自評(píng)量表，包含14個(gè)條目，采用6級(jí)評(píng)分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重或?qū)ι鐣?huì)功能影響越大［31］。PSST為回顧性自評(píng)量表，由Steiner等［32］根據(jù)DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)編制。侯璐璐等［33］對(duì)該量表進(jìn)行了翻譯和修訂，經(jīng)檢驗(yàn)，PSST中文版具備良好的信度與效度，可作為國(guó)內(nèi)PMS的篩查工具。DRSP和PSST各有優(yōu)缺點(diǎn)，DRSP要求受試者連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期每日填寫問卷，工作量較大，容易失訪；PSST靈敏度高，但特異性較差。對(duì)于同一群體，若使用DRSP進(jìn)行篩查，PMS和PMDD的患病率分別為74.8%和3.9%；若使用PSST進(jìn)行篩查，PMS和PMDD的患病率則分別為79%和33.3%［34］。

雖然有研究者認(rèn)為，PSST可以有效地篩查出同時(shí)患有PMS和其他精神疾病的患者，但在臨床上，BD共病PMS很難與BD在經(jīng)前期癥狀惡化（PME of BD）相鑒別［24］。因此，對(duì)于可疑共病PMS的BD患者，可先使用心境穩(wěn)定劑等控制癥狀，等BD的病情穩(wěn)定后，再運(yùn)用PMS篩查工具對(duì)患者進(jìn)行至少2個(gè)月經(jīng)周期的評(píng)估，最后判斷是否共病PMS［32］。此外，由于DRSP無法對(duì)BD患者的抑郁和躁狂癥狀進(jìn)行同步評(píng)估，因此近期有學(xué)者開發(fā)了麥克馬斯特經(jīng)前期和情緒癥狀量表（MAC-PMSS），旨在對(duì)BD共病PMS患者的抑郁和躁狂癥狀、經(jīng)期前癥狀以及月經(jīng)出血情況進(jìn)行前瞻性的同步評(píng)估［35］。

五、BD與PMS共病治療

BD共病PMS的治療，首先是基于BD的臨床特征，選擇合適的心境穩(wěn)定劑包括非典型抗精神病藥、抗驚厥藥以及鋰鹽等積極控制患者的情緒癥狀。在這個(gè)過程中，盡可能選擇既可能對(duì)患者的BD癥狀也可能對(duì)患者的經(jīng)期前癥狀具有治療作用的藥物。例如，有研究顯示，拉莫三嗪對(duì)于患有PMDD的BD患者有積極療效，而且有助于減少BD患者月經(jīng)周期的情緒波動(dòng)，與激素類避孕藥聯(lián)合使用能改善BD患者的情緒［36］。此外，作為治療BD的一線藥物，喹硫平被發(fā)現(xiàn)對(duì)5-HT再攝取抑制劑（SSRI）不應(yīng)答的PMDD患者有效［37］。相反，某些治療BD的藥物有可能引起性激素水平改變而加劇PMDD的癥狀，故在治療BD共病PMDD時(shí)，需慎用。如Rasgon等［38］對(duì)比了不同心境穩(wěn)定劑對(duì)女性性激素水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與鋰鹽和其他非典型抗精神病藥物相比，丙戊酸鈉明顯升高了患者的雄激素水平，因此加重了患者的PMS癥狀。

對(duì)于BD共病PMS患者，待患者的抑郁和躁狂癥狀被控制之后，可酌情選擇專門針對(duì)經(jīng)前期癥狀的藥物進(jìn)行干預(yù)。其中可供選擇的藥物種類包括：①SSRI，SSRI被認(rèn)為是治療PMDD的一線藥物，使用的時(shí)機(jī)包括全月經(jīng)周期、半月經(jīng)周期以及僅限于有癥狀的黃體期。鑒于SSRI在BD中使用有可能增加轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者建議，對(duì)于BD共病PMDD患者，SSRI僅在有癥狀的黃體期內(nèi)使用，而且其治療效果與全月經(jīng)周期使用相當(dāng)［39］。②激素，最常用的就是口服避孕藥。Jarosz 等［40］發(fā)現(xiàn)，使用口服激素類避孕藥可減少痙攣、笨拙、意識(shí)混亂和想獨(dú)處等癥狀，但對(duì)于焦慮、腹脹、情緒波動(dòng)等癥狀的治療效果差強(qiáng)人意。③激素調(diào)劑劑，包括度他雄胺（5-α還原酶抑制劑，抑制孕激素代謝為ALLO）、烏利司他（黃體酮受體調(diào)節(jié)劑）、塞普諾龍（Sepranolone，GABAA受體調(diào)節(jié)類固醇拮抗劑）均有助于緩解經(jīng)前期的抑郁與焦慮癥狀［41-44］。除了藥物治療以外，心理治療如基于互聯(lián)網(wǎng)的認(rèn)知行為治療（iCBT）被發(fā)現(xiàn)對(duì)改善PMDD的癥狀也有幫助［45］。

六、結(jié)語

BD與PMS共病在臨床上常見，雌、孕激素與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用可能是兩者共病的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制，也是目前治療BD與PMS共病的主要理論依據(jù)。PMS的臨床表現(xiàn)具有種族差異。然而，目前關(guān)于中國(guó)人群PMS的研究較少，關(guān)于BD與PMS的研究更處于空白，因此，有必要進(jìn)一步加強(qiáng)此方面的研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-04-22）

（本文編輯：洪悅民）