眼內(nèi)液檢測輔助診斷原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤1例

楊張榮 李志清

作者單位：1天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院 眼視光學院 眼科研究所，國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學研究中心天津市分中心，天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384；2山西省臨汾市堯都區(qū)眼科醫(yī)院，天津 041000

患者，女，76 歲，因“雙眼視物模糊2 個月”于2021年9月13日就診于山西省臨汾市堯都區(qū)眼科醫(yī)院。既往高血壓8年。視力：右眼0.3，左眼0.3；眼壓：右眼13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼14 mmHg。眼底照相示：右眼前節(jié)正常，玻璃體混濁，眼底大致正常（見圖1A）；左眼角膜透明，內(nèi)皮可見彌漫性色素性角膜后沉著物，前房深淺正常，房水閃輝（+），房水細胞（++），瞳孔約3 mm，光反射靈敏，晶狀體核黃色混濁，玻璃體混濁，眼底大致正常（見圖1B）。熒光素眼底血管造影（FFA）示：雙眼晚期熒光素滲漏明顯呈強熒光（見圖2A-B）。B型超聲檢查可見左眼玻璃體混濁較重（見圖3A）。光學相干斷層掃描（OCT）檢查示：雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜橢圓體帶部分缺失，視網(wǎng)膜色素上皮層（Retinal pigment epithelium，RPE）連續(xù)性中斷（見圖4A-B）。初步診斷為雙眼葡萄膜炎，行血常規(guī)、肝腎功能、C反應蛋白、紅細胞沉降系數(shù)、抗核抗體、類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體、免疫八項（乙肝五項、丙肝、梅毒、艾滋）等檢查，結(jié)果均正常。腦部及眼眶核磁共振未見明顯異常。給予患者雙眼局部抗炎治療。治療后患者視力略提高，繼續(xù)隨診。

圖1.葡萄膜炎患者雙眼不同病變階段眼底照相Figure 1.Fundus photography of both ocular fundus in patients with uveitis at different stages of lesions

圖2.葡萄膜炎患者不同病變階段熒光素眼底血管造影Figure 2.FFA of both ocular fundusin patients with uveitis at different stages of lesions

圖3.葡萄膜炎患者不同病變階段左眼的B超圖Figure 3.B ultrasound in patients with uveitis at different stages of lesions

圖4.葡萄膜炎患者的OCT圖Figure 4.OCT in patients with uveitis

患者于發(fā)病2 個月后因“雙眼再次出現(xiàn)視物模糊1 個月”就診于我院。查體：視力：右眼0.25，左眼0.2。右眼玻璃體混濁較初次就診加重，眼底大致正常（見圖1C）；左眼前節(jié)同初診，玻璃體混濁加重，眼底上方視網(wǎng)膜可見片狀出血（見圖1D）。FFA示：晚期熒光素滲漏明顯呈強熒光，左眼重（見圖2C-D）。B超可見左眼玻璃體混濁加重（見圖3B）。OCT檢查示：患者雙眼固視困難，影像模糊。給予患者排除感染性葡萄膜炎，行左眼玻璃體穿刺抽液行眼內(nèi)液檢測病毒及真菌，2 d后結(jié)果示：真菌（1-3）-β-D葡聚糖 10 pg/mL，巨細胞病毒核酸、單純皰疹病毒、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及人皰疹病毒6型均為0。患者訴未曾患肺結(jié)核，基本排除感染性葡萄膜炎。由于患者雙眼發(fā)病，患者同時就診于風濕免疫科并已排除全身免疫性疾病，眼科診斷同前，給予患者口服醋酸潑尼松片40 mg，序貫減量。治療后癥狀緩解不明顯。

患者于初次發(fā)病6 個月后因雙眼再次視物模糊下降1 個月就診于我院，同時該次就診出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：精神欠佳，認知能力下降，乏力，惡心偶伴嘔吐。視力：右眼數(shù)指/眼前，左眼手動/眼前。右眼前節(jié)同初診，玻璃體絮狀混濁（+++），浮游細胞（++++），眼底窺不清；左眼前節(jié)同初診，玻璃體絮狀混濁（++++），浮游細胞（++++），眼底窺不清。B超：左眼玻璃體混濁加重,視網(wǎng)膜淺脫離（見圖3C）?；颊哐鄄坎∏榧又?。鑒于患者為老年女性，雙眼發(fā)病，病程長，排除感染性葡萄膜炎，而患者對激素治療不敏感，排除非感染性葡萄膜炎，患者又新近出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，考慮雙眼偽裝綜合征，雙眼原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤（Primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）可能性大。立即給予患者行左眼玻璃體穿刺抽液行眼內(nèi)液檢測。結(jié)果示：白細胞介素（Interleukin，IL）6為9.8 pg/mL，IL-10為24.2 pg/mL，IL10/IL6=2.47（IL10/IL6＞1）；細胞因子檢測結(jié)果支持PVRL的診斷，為明確診斷及治療，行左眼玻璃體切割+硅油內(nèi)加壓術(shù)，將玻璃體原液送檢行基因重排檢測，結(jié)果示：B淋巴細胞的免疫球蛋白重鏈IgH陽性，IgK陽性，IgL陰性，遂修正診斷：PVRL。遂將患者轉(zhuǎn)診至神經(jīng)內(nèi)科，確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，再進行全身化療。眼科隨診。

討論

PVRL是指定在沒有任何系統(tǒng)性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的情況下，累及視網(wǎng)膜、玻璃體或2種結(jié)構(gòu)的惡性淋巴細胞增生，多為彌漫大B細胞淋巴瘤[1-2]。近年來，該病發(fā)病率有所增加。在出現(xiàn)PVRL時，56%～90%的PVRL患者最終會累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]，預后差。PVRL常偽裝成葡萄膜炎[1]，致使該病從發(fā)病到確診時程較長，平均間隔16～24個月[1-2,4]，此例患者正是偽裝成雙眼葡萄膜炎，致使其從發(fā)病到確診經(jīng)歷了7個月的時間。

PVRL常發(fā)于老年人[1,3-4]，表現(xiàn)為無痛性中度視力下降和輕微眼部不適，伴眼前漂浮物[4]。眼底表現(xiàn)為非特異性慢性和復發(fā)性葡萄膜炎，最常見和最顯著的體征是玻璃體混濁[4]，另一常見體征是早期多灶性黃白色/黃色視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜病變，晚期“豹斑樣”外觀[4-5]。OCT典型改變是RPE和（或）Bruch膜之間高反射結(jié)節(jié)，視網(wǎng)膜下高反射浸潤[4,6]，此例患者早期并無此典型改變。FFA眼底黃白色病灶呈小圓形低熒光斑簇，晚期仍是低熒光，RPE脫色素區(qū)域為高熒光區(qū)，高低熒光夾雜呈現(xiàn)出經(jīng)典的“豹斑”樣外觀[4-5]。在發(fā)病早期多模影像均無特征性改變，導致早期診斷困難。

眼科檢查高度懷疑PVRL時需行玻璃體活檢，目前PVRL診斷的金標準是細胞學和組織病理學檢查[3,7]。IgH和T淋巴細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）基因重排陽性是PVRL患者的特征[2]。IL-10是惡性B細胞的生長和分化因子，在PVRL/PCSNL中，當惡性b淋巴細胞存在時，IL-10升高，當房水中IL-10水平高于50 pg/mL或玻璃體中IL-10濃度高于400 pg/mL[1]，診斷陽性率也高達94%。IL-6是一種炎癥性細胞因子，是葡萄膜炎的特征，直接比較IL-10和IL-6的水平，如果大于1，則高度提示淋巴瘤[1,4]。由于眼球的特殊性使其較難獲得組織病理學的檢查，而細胞因子檢測的優(yōu)點是侵襲性小，獲取方便，陽性率高，許多國家已經(jīng)在診斷和治療效果評價時常規(guī)使用。Kimura等[8]對217例眼內(nèi)淋巴瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)IL-10/IL-6＞1、IgH基因重排、細胞病理學的陽性檢出率分別為91.7%、80.6%、44.5%。Wang等[9]綜合分析了上述3種診斷方法的敏感度及特異度，發(fā)現(xiàn)診斷效能依次為IgH基因重排（99.5%）、細胞病理學（89%）、IL-10／IL-6＞1（87.5%）。國際PCNSL聯(lián)合會PVRL分會協(xié)同美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的專家一致建議將細胞學、免疫學及基因重排作為PVRL的診斷方法[4]，所以細胞因子IL-10/IL-6比率是最可靠和最敏感的指標，其次是IgH基因重排，細胞學的敏感性最低[8]。

此例患者就是在玻璃體細胞因子的提示下進一步進行基因重排而確診，及時轉(zhuǎn)診神經(jīng)內(nèi)科，做到了早期診斷，早期治療，及時挽救了患者的生命。因細胞因子檢測的簡單、有效、微創(chuàng)且特異性與敏感性俱佳的特點，使其可以較好地應用于臨床，建議對可疑PVRL患者常規(guī)行眼內(nèi)液檢測，提高診斷率。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明楊張榮：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進行修改。李志清：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果結(jié)論，對編輯部的修改意見進行核修