磁共振化學交換飽和轉(zhuǎn)移谷氨酸成像在精神分裂癥中的應(yīng)用

劉悅,董麟瑞,黃圣翔,許麗雪,劉瑞,黃朋舉,李軍,王威,于愛紅

精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)精神障礙,病因未明[1],對社會和家庭造成極大的不良影響。SCZ好發(fā)于青春后期或成年早期,表現(xiàn)為偏執(zhí)妄想、幻聽、記憶力差和認知控制能力差。谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)異常在精神分裂癥的病理生理機制中起著重要的作用[2]。通過質(zhì)子磁共振波譜(1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)對大腦特定神經(jīng)遞質(zhì)的定量是有限的[3]。1H-MRS對局部腦區(qū)谷氨酸檢測,在較低磁共振場強很難區(qū)別谷氨酸(glutamate,Glu)和谷氨酰胺(glutamine,Gln ),1H-MRS Glu水平常常表達的是Glu和Gln的結(jié)合物,即Glx[4]?；瘜W交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)(chemical exchange saturation transfer,CEST)是一種新的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)方法,通過施加特定頻率的飽和脈沖,對可交換的質(zhì)子或分子進行預(yù)飽和,然后通過氫質(zhì)子交換這種飽和傳遞給自由水引起水信號的下降,這種成像技術(shù)方法顯示了更高的敏感度[5,6]。其中用于檢測Glu中的胺基質(zhì)子與自由水之間化學交換的CEST技術(shù),稱之為谷氨酸CEST(glutamate chemical exchange saturation transfer,GluCEST),GluCEST可以定量分析大腦區(qū)域谷氨酸含量[7,8]。本研究基于GluCEST成像技術(shù),比較 SCZ和健康對照組(healthy control,HC)的大腦不同區(qū)域谷氨酸的含量,探討SCZ神經(jīng)生化物質(zhì)谷氨酸特點,為SCZ的病理機制研究提供依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究納入2022年2月-2022年8月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院門診的21例SCZ患者。納入標準:①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》(DSM-5)中SCZ診斷標準;②漢族,右利手;③年齡18～60歲,性別不限;④小學以上學歷。排除標準:①患有其他精神障礙病史;②酒精和藥物依賴;③智力障礙;④妊娠或哺乳期婦女;⑤嚴重的身體疾病,主要包括神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病;⑥磁共振掃描禁忌癥。此外,還納入了年齡與性別相匹配的16例HC。HC為附近社區(qū)的居民、學生健康志愿者。本研究得到了首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有受試者均簽署知情同意書。

2.方法

對SCZ和HC組研究對象收集一般人口學信息表,包括姓名、性別、年齡、受教育程度、利手、重度疾病史、精神病家族史等。采用陽性和陰性癥狀評定量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評估SCZ患者入組時臨床癥狀,其中包括PANSS陽性量表評分、PANSS陰性量表評分、一般精神病理量表評分和PANSS總分。

采用Siemens 3.0T Prisma MR掃描儀進行影像數(shù)據(jù)采集。在掃描過程中,要求受試者在大腦清醒的狀態(tài)下保持安靜、閉眼、頭部勿動以及正常呼吸,并使用制造商提供的泡沫墊和耳機來限制頭部活動、減少噪音。完成大腦解剖定位后,掃描前需要手動勻場。采集全腦3D高分辨率結(jié)構(gòu)像(T1WI)數(shù)據(jù),結(jié)構(gòu)相數(shù)據(jù)采用三維磁化強度預(yù)備梯度回波序列(three dimensional magnetization prepared rapid gradient echo,3D-MPRAGE)。高分辨率結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)采集參數(shù):TR 2530 ms,TE 1.85 ms,翻轉(zhuǎn)角9°,像素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm,FOV 256 mm×256 mm,層厚1 mm,層數(shù)192。采集GluCEST數(shù)據(jù),采集參數(shù)為B1場強:TR 3500 ms,TE 17 ms,像素大小1.4 mm×1.4 mm×2.8 mm, FOV 212 mm×212 mm,層厚2.79 mm,層數(shù)648;B0場強:TR 30 ms,TE 4.92 ms,像素大小1.4 mm×1.4 mm×2.8 mm,FOV 212 mm×212 mm,層厚2.79 mm,層數(shù)288。共計耗時約14 min。

3.圖像分析和處理

選用FSL(V6.0, FMRIB, Oxford University)FLIRT模塊工具,對GluCEST圖像進行配準以校正運動偽影,將GluCEST圖像與3D結(jié)構(gòu)圖像進行配準重建,使配準后的圖像具備空間一致性。利用Freesurfer 6.0軟件后處理模塊對3D結(jié)構(gòu)圖像進行分割,將分割結(jié)果變換成與重建后的CEST圖像同維度,再利用圖像矩陣對配準后的GluCEST圖像進行不同腦區(qū)分割。提取出海馬、杏仁核、丘腦、尾狀核、胼胝體、皮層下、額葉、頂葉、枕葉和顳葉十個大腦感興趣區(qū)(ROI),分別計算各3D ROI內(nèi)GluCEST圖像的平均值,代表此區(qū)域內(nèi)Glutamate含量的平均水平。所有的CEST圖像處理經(jīng)MATLAB的CEST圖像定量分析系統(tǒng)實現(xiàn)CEST數(shù)據(jù)的自動快速處理(圖1)。

圖1 Freesurfer 6.0軟件分割不同腦區(qū)示意圖。

獲得的CEST圖像利用非對稱分析方程式計算得出GluCEST量化參數(shù)圖,定量分析磁化轉(zhuǎn)移率不對稱性(magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym):

MTRasym(Δω) = MZW(Δω)-MZW(-Δω)/M0W[9]

(1)

其中Δω 為兩個質(zhì)子池之間的固有頻率差值,M0W為不施加飽和脈沖掃描所獲得的圖像,MZW(-Δω)和MZW(Δω)分別向偏離水質(zhì)子峰-3.0 ppm及+3.0 ppm處施加飽和脈沖后掃描所獲得的信號。為了去除其他因素的影響,Ling等[10]及Zaiss等[11]對量化參數(shù)進行歸一化,得到被參考值標準化的化學交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)比率(CESTR normalized with the reference value,CESTRnr)和基于倒Z譜分析的磁化轉(zhuǎn)移率(magnetization transfer ratio relaxation due to exchange,MTRRex)。

4.統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

1.一般資料和量表評分

人口學資料和臨床量表的評分結(jié)果見表1。SCZ和HC兩組之間性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SCZ組患者PANSS陽性量表評分為9.95±3.17,PANSS陰性量表評分為11.48±7.41,一般精神病理量表評分為23.76±7.37,PANSS總分為45.20±16.45。

表1 精神分裂癥與健康對照組一般資料比較

2.額葉和海馬GluCEST測量值水平的比較

分析SCZ和HC對照組GluCEST水平,分割、計算大腦區(qū)域海馬、杏仁核、丘腦、尾狀核、胼胝體、皮層下、額葉、頂葉、枕葉和顳葉谷氨酸水平。在額葉和海馬腦區(qū),SCZ組與HC對照組GluCEST量化參數(shù)值MTRasym、CESTRnr、MTRRex差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);相對于HC組,SCZ患者額葉GluCEST值明顯升高(P<0.05);相對于HC組,SCZ患者海馬GluCEST值明顯降低(P<0.05),見表2,圖2～4。杏仁核、丘腦、尾狀核、胼胝體、皮層下、頂葉、枕葉和顳葉在SCZ組與HC對照組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 精神分裂癥與健康對照有差異腦區(qū)谷氨酸水平

圖2 相對于HC組,SCZ患者額葉MTRasym值明顯升高(P<0.05);相對于HC組,SCZ患者海馬MTRasym值明顯降低(P<0.05)。 圖3 相對于HC組,SCZ患者額葉CESTRnr值明顯升高(P<0.05);相對于HC組,SCZ患者海馬CESTRnr值明顯降低(P<0.05)。 圖4 相對于HC組,SCZ患者額葉MTRRex值明顯升高(P<0.05);相對于HC組,SCZ患者海馬MTRRex值明顯降低(P<0.05)。

3.額葉和海馬GluCEST測量值與PANSS量表評分的相關(guān)分析

SCZ患者的額葉、海馬谷氨酸水平與PANSS陽性、陰性癥狀量表評分、一般精神病理量表評分和PANSS總分均無明顯相關(guān)性(r=-0.15～0.19,P>0.05)。

討 論

本研究基于GluCEST成像,通過測量SCZ組和HC組大腦中的谷氨酸水平來研究SCZ谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的異常。結(jié)果顯示,與HC相比,SCZ組額葉和海馬腦區(qū)存在谷氨酸水平的明顯差異,表現(xiàn)為SCZ組額葉谷氨酸水平升高,而在海馬谷氨酸水平降低。結(jié)果顯示了SCZ特定腦區(qū)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)水平的異常。

SCZ的發(fā)病機制復(fù)雜,已有各種假說。備受關(guān)注的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體功能下降被認為是SCZ病理生理機制的主要基礎(chǔ)[12]。NMDA受體功能障礙會引起谷氨酸水平失衡[13]。谷氨酸類化合物[Glutamate(Glu)+谷氨酰胺Glutamine(Gln)=Glx]可以通過1H-MRS檢測,Glu和Gln峰顯著重疊,難以分辨,這使得MRS單獨定量Glu困難[14]。Cai等[8]發(fā)現(xiàn)GluCEST能在無創(chuàng)的情況下得到Glu準確的量化,與傳統(tǒng)的1H-MRS相比,GluCEST成像具有更好的空間分辨率,而且不受Gln干擾,可以更精準地觀察到Glu水平的分布改變。本研究通過GluCEST成像發(fā)現(xiàn)SCZ患者額葉Glu水平升高。既往文獻提示基于1H-MRS發(fā)現(xiàn)部分SCZ患者腦內(nèi)的Glx水平明顯升高,Gln水平也增加[15],這與本研究SCZ患者額葉Glu水平升高的結(jié)果類似。額葉是多種精神障礙易受累腦區(qū),本結(jié)果可能反映了受累腦區(qū)Glu突觸活動的進行性減少,神經(jīng)傳遞功能失調(diào)[13]。

本研究還發(fā)現(xiàn)GluCEST成像SCZ組海馬谷氨酸水平降低。海馬是精神分裂癥中關(guān)鍵功能和結(jié)構(gòu)異常的部位[16]。越來越多的研究證據(jù)[17]表明,海馬功能障礙可能與精神分裂癥的病理生理學有關(guān),尤其是海馬區(qū)域的Glu水平異常。既往關(guān)于海馬Glu水平的研究較少,這有可能由于海馬的1H-MRS具有挑戰(zhàn)性,因為該區(qū)域體積小且靠近骨骼結(jié)構(gòu),導(dǎo)致體素尺寸小,敏感性變化大,從而影響信噪比和波譜分辨率[18]。現(xiàn)有關(guān)于海馬Glu水平的研究較少,結(jié)果也不一致:Rauchmann等[19]發(fā)現(xiàn)1H-MRS檢測首發(fā)SCZ患者的海馬的Glx水平下降。但也有研究臨床高危或高風險(clinical high risk,CHR)人群、首發(fā)SCZ及HC組之間的Glu代謝物沒有差異[20,21]。Shakory等[16]報道CHR組的海馬Glu代謝物較低,表明疾病早期海馬神經(jīng)化學異常,而且還發(fā)現(xiàn)未服用藥物的SCZ患者的海馬Glx水平高于HC。還需要對同質(zhì)SCZ患者進行進一步研究,探索海馬腦區(qū)的Glu代謝物水平。

SCZ患者Glu水平與臨床癥狀的相關(guān)性研究沒有取得一致性結(jié)果。大部分研究未發(fā)現(xiàn)Glu與陽性癥狀的相關(guān)性[22-24]。Glu與陰性癥狀的相關(guān)性也不一致,有報道其與認知下降和陰性癥狀主要精神病理癥狀有關(guān)[25],也有報道無相關(guān)[26]。本研究分別對SCZ患者額葉和海馬Glu含量與PANSS陽性、陰性癥狀量表評分進行了相關(guān)分析,結(jié)果沒有相關(guān)性。其可能原因為:本研究中SCZ患者組以臨床緩解期居多,藥物治療后臨床癥狀減少,且本研究病例數(shù)較少,這些原因可能影響相關(guān)分析結(jié)果。還需進行進一步研究探索。

本研究仍存在不足之處:第一,本研究的每組樣本量較小,沒有進一步根據(jù)SCZ臨床發(fā)展的首發(fā)、復(fù)發(fā)、緩解期進行分組,有待進一步擴大樣本量分組進行研究;第二,入組的部分患者服用抗精神分裂癥藥物治療,雖然精神藥物對大腦的影響仍有爭議,但我們不能排除這些藥物的混雜效應(yīng);第三,本研究是橫斷面研究,無法研究SCZ患者腦內(nèi)Glu水平的變化。同時,本研究為一項初步研究,更精細腦區(qū)的測量是下一步深入研究的方向。

綜上所述,本研究初步發(fā)現(xiàn)SCZ患者的GluCEST成像額葉和海馬Glu神經(jīng)遞質(zhì)水平異常,提示GluCEST可定量檢測大腦Glu神經(jīng)遞質(zhì)異常,為SCZ的病理機制提供依據(jù)。