基于18F-PSMA-1007 PET/CT及臨床病理因素預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

李艷梅,李艷,陳健,楊鵬飛,董思穎,李娟

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常見和最致命的癌癥之一[1],文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生轉(zhuǎn)移的PCa患者5年生存率約為31%,而PCa的生物學(xué)行為在很大程度上存在異質(zhì)性,直接影響預(yù)后和治療方案[2]。因此早期準(zhǔn)確地區(qū)分出高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)PCa患者,對臨床制定治療決策、改善患者生存期等具有重要的意義?；谇傲邢偬禺愋阅た乖?PSMA)PET/CT顯像在PCa診斷、分期、預(yù)后及復(fù)發(fā)監(jiān)測方面顯示出巨大的希望[3,4]。本研究擬分析18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數(shù)及PCa臨床病理特征,評估18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數(shù)聯(lián)合臨床病理因素在原發(fā)性PCa轉(zhuǎn)移預(yù)測中的價(jià)值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2020年1月-2022年2月在本院就診且行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的185例PCa患者的病例資料。入選標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均具有完整的資料;②均行經(jīng)直腸前列腺活檢術(shù)或接受根治性前列腺切除術(shù)獲得病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②總前列腺特異抗原(TPSA)、病理穿刺及18F-PSMA-1007 PET/CT檢查之間時(shí)間超過1個(gè)月;③嚴(yán)重肝腎功能受損者;④PET/CT顯像前經(jīng)過治療的;⑤前列腺癌原發(fā)病灶不攝取PSMA的患者。經(jīng)過篩選最終納入70例患者。本研究所有程序均符合赫爾辛基宣言,獲得了醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號2020-083,2020-876)。所有研究對象均自愿參與研究,并簽署了知情同意書。

2.檢查方法

采用GE Discovery VCT PET-CT(64排CT)掃描儀,設(shè)備質(zhì)量控制合格。由陜西正澤生物技術(shù)有限公司PET-IFB-X5 自動(dòng)合成模塊合成18F-PSMA-1007,高效液相色譜法測定18F-PSMA-1007放化純度,放化純度≥95%。18F-PSMA-1007注射劑量為4.0 MBq/kg。注射后60～90 min行全身掃描,先行螺旋CT掃描,掃描范圍為顱頂至股骨中段,掃描參數(shù):管電壓140 kV,管電流150 mA,螺距0.875,層厚3.75 mm,矩陣512×512。在同一掃描范圍內(nèi)進(jìn)行PET掃描,采用三維模式,矩陣128×128,每個(gè)床位采集2.5 min,共采集6～7個(gè)床位。利用CT掃描數(shù)據(jù)對PET圖像進(jìn)行衰減矯正,然后進(jìn)行圖像重建和融合。

3.圖像分析

采用雙盲法進(jìn)行圖像分析。由2位具有高級專業(yè)技術(shù)職稱、診斷經(jīng)驗(yàn)豐富核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對18F-PSMA-1007 PET/CT圖像進(jìn)行分析,若兩位醫(yī)師意見不一致時(shí)經(jīng)共同討論以達(dá)成一致診斷意見。視覺分析前列腺內(nèi)局部攝取高于周圍前列腺組織的病灶,在軸位層面上勾畫圓形感興趣區(qū)(ROI),用固定閾值法40%最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standard uptake value,SUVmax)勾畫前列腺內(nèi)陽性病灶,記錄病灶內(nèi)SUVmax和平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standard uptake value,SUVmean)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn):18F-PSMA-1007 PET/CT圖像中,除唾液腺、肝臟、膽囊、前列腺、腎臟、小腸等可見生理性攝取的部位外,將其他部位出現(xiàn)局部放射性異常攝取的濃聚灶判定為陽性(即腫瘤),但排除已知假陽性淋巴結(jié)攝取(腋窩、縱隔、腹股溝淋巴結(jié)),并記錄淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù),記錄病灶內(nèi)SUVmax和SUVmean。骨轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn):局部骨骼攝取PSMA增高的病灶,排除已知骨折、退行性變或其它良性骨病[5]。所有病例通過手術(shù)切除、穿刺活檢的組織病理結(jié)果或臨床隨訪資料進(jìn)行驗(yàn)證,難以獲得組織病理的病灶(如骨轉(zhuǎn)移、 遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移)則通過同期影像學(xué)以及臨床隨訪綜合評估進(jìn)行驗(yàn)證。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對患者臨床及影像學(xué)資料行描述性分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位間距)表示,應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示,采用卡方檢驗(yàn)分析轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組TPSA、國際泌尿病理協(xié)會(International Association of Urological Pathology,ISUP)分組間的差異,將這些參數(shù)進(jìn)行單因素分析,將P<0.05的因素納入二元Logistic回歸分析,建立模型。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析其預(yù)測效能,應(yīng)用MedCalc比較單獨(dú)TPSA、ISUP、SUVmax、SUVmean和預(yù)測模型曲線下面積(area under curve,AUC)間的差異。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．PCa患者一般資料

本研究最終納入70例患者,中位年齡70歲(50～87歲),68例患者為前列腺腺泡癌,1例前列腺印戒細(xì)胞癌,1例導(dǎo)管內(nèi)癌。TPSA中位數(shù)37.235 ng/mL(5.42～100.0 ng/mL),其中65.7%(46/70)≥20 ng/mL。ISUP分組(1～5組)中,50.0%(35/70)ISUP分組為1～3組,50.0%(35/70)ISUP分組為4～5組。25例PCa未發(fā)生轉(zhuǎn)移,45例PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移,其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移57.1%(40/70),骨轉(zhuǎn)移48.6%(34/70),4.3%(3/70)發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,均為肺轉(zhuǎn)移。

2．PCa患者轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組臨床及病理資料比較

將PCa患者分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組,采用單因素分析比較轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組PCa患者的各項(xiàng)基本臨床資料和病理特征。結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移組ISUP分組評分明顯高于非轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.737,P<0.001)。轉(zhuǎn)移組TPSA水平明顯高于非轉(zhuǎn)移組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.240,P<0.001)。兩組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.227,P=0.821),見表1。

表1 PCa患者轉(zhuǎn)移組及非轉(zhuǎn)移組臨床及病理特征比較

3．PCa患者轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數(shù)的單因素比較結(jié)果

70例PCa患者,18F-PSMA-1007 PET/CT共發(fā)現(xiàn)159個(gè)病灶,包括70個(gè)原發(fā)前列腺病灶和89處轉(zhuǎn)移灶。所有病例前列腺原發(fā)病灶均表現(xiàn)為PSMA高攝取。 經(jīng)單因素分析顯示,PCa轉(zhuǎn)移組前列腺癌原發(fā)病灶SUVmax(t=5.972,P<0.001)和SUVmean(t=4.131,P<0.001)均高于非轉(zhuǎn)移組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 PCa患者轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組前列腺原發(fā)病灶攝取值比較

4．二元Logistic回歸分析結(jié)果

以是否發(fā)生轉(zhuǎn)移為因變量,將單因素分析后P<0.05的18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數(shù)包括SUVmax、SUVmean及臨床病理特征ISUP、TPSA進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,這4個(gè)因素均進(jìn)入預(yù)測模型,SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP值越高將會增強(qiáng)PCa轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),提示SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP都是PCa轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,對PCa轉(zhuǎn)移最有預(yù)測價(jià)值的特征是SUVmax,OR值為3.008(95% CI 1.584～5.710,P=0.001);其次是SUVmean,OR值為0.273(95%CI 0.116～0.645,P=0.003);TPSA的OR值為0.148(95%CI 0.026～0.787,P=0.025);ISUP分組的OR值為0.156(95%CI 0.026～0.918,P=0.040)。

5．單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP和預(yù)測模型ROC曲線比較

采用ROC曲線進(jìn)一步分析上述獨(dú)立預(yù)測因素SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP和預(yù)測模型判斷PCa轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP的AUC分別為0.848、0.811、0.806、0.749,最佳診斷閾值SUVmax≥13.935、SUVmean≥6.950、TPSA≥22.900 ng/mL、ISUP≥3分。基于18F-PSMA-1007 PET/CT SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP的聯(lián)合預(yù)測模型AUC為0.942,預(yù)測模型的準(zhǔn)確性高于單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP,見表3和圖1,PCa典型圖像見圖2。

圖1 各獨(dú)立參數(shù)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP和預(yù)測模型判斷PCa轉(zhuǎn)移的ROC曲線。

高,SUVmax為16.7;c)右側(cè)髂血管旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),PSMA表達(dá)增高,SUVmax為8.6;d)(前列腺)鏡下見瘤細(xì)胞呈不規(guī)則腺管狀或融合篩狀排列,細(xì)胞胞漿豐富淡然,可見小核仁(HE,×100),GS(5+4)=9分,ISUP 5組;e)PSMA表達(dá)的免疫組化圖:34βE12(基底細(xì)胞+),P504S(癌細(xì)胞+),P40(基底細(xì)胞+)(非生物素監(jiān)測系統(tǒng)Envision法,×200)。

表3 單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP和預(yù)測模型ROC曲線分析結(jié)果

進(jìn)一步采用MedCalc軟件對單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP和預(yù)測模型AUC進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)測模型的AUC和單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP的AUC差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Z值分別為2.014(95% CI 0.003～0.187)、2.368(95% CI 0.023～0.240)、2.733(95% CI 0.039～0.234)、3.389(95% CI 0.082～0.305),P值分別為0.044、0.018、0.006、0.001。

討 論

PCa治療前準(zhǔn)確分期對患者治療方案的選擇及預(yù)后有極為重要意義。TPSA可作為前列腺癌危險(xiǎn)分層和預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo),但可能會導(dǎo)致大量不必要前列腺穿刺活檢[6]。MRI提高了前列腺癌檢測、分期的能力,但仍會遺漏高達(dá)20%的臨床顯著癌癥,且對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的敏感度低,特異度也有限[7]。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種II型跨膜蛋白,在PCa細(xì)胞中高表達(dá),在癌癥晚期和抗雄性激素治療的癌細(xì)胞中的表達(dá)更高,是一種新型PCa生物靶標(biāo)[8]。研究表明前列腺癌PSMA PET初始分期比CT檢測到更多的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并導(dǎo)致>20%的患者改變治療方案[9]。18F- PSMA -1007是近年來研發(fā)的一種新型放射性藥物,與其它PSMA PET/CT示蹤劑比較,具有半衰期長,產(chǎn)量高,不經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄等優(yōu)點(diǎn),為PCa的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶的評價(jià)提供了更有利的特征[10]。因此本項(xiàng)目分析了18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數(shù)結(jié)合臨床病理因素預(yù)測PCa轉(zhuǎn)移的能力。

本研究根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推薦,TPSA≥20 ng/mL或ISUP≥4分為轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行分組,結(jié)果顯示PCa轉(zhuǎn)移組TPSA水平、ISUP分組均高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移組,即治療前ISUP和TPSA值越高越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。陳博等[11]研究發(fā)現(xiàn)TPSA為大于49 ng/mL、ISUP>4分骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增大,也有研究表明當(dāng)TPSA>100 ng/mL時(shí),骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)41.4%～79.9%[12]。而且ISUP評分越高,組織分化程度降低,癌細(xì)胞的侵襲力越強(qiáng),越可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上研究均表明TPSA越高,ISUP評分越高,發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。美國泌尿外科協(xié)會(AUA)和歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)指南指出, TPSA>20 ng/mL和/或Gleason評分≥8遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率和死亡率將顯著增加。

多項(xiàng)研究表明68Ga-PSMA PET/CT對原發(fā)性PCa轉(zhuǎn)移的檢測優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)方法,并認(rèn)為治療前TPSA水平和ISUP評分與PSMA攝取有關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示18F-PSMA-1007 PET/CT前列腺內(nèi)SUVmax、SUVmean轉(zhuǎn)移組均高于未轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步證實(shí)PSMA在低分化、進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移的PCa中高表達(dá),可準(zhǔn)確地反映出腫瘤異質(zhì)性和腫瘤負(fù)荷(圖2)。

二元Logistic回歸分析顯示,SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP都是PCa轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,OR值分別為3.008、0.273、0.148和0.156(P均<0.05),SUVmax的OR值最大,與SUVmean、TPSA、ISUP比較,SUVmax預(yù)測PCa轉(zhuǎn)移的能力最強(qiáng),因此SUVmax可作為原發(fā)性PCa遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的“影像學(xué)生物標(biāo)志物”。

本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了預(yù)測模型和單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA、ISUP診斷PCa轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性,基于SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP為特征的回歸模型,對PCa轉(zhuǎn)移預(yù)測的準(zhǔn)確性最高,敏感度達(dá)80.0%,特異度為92.0%,與單獨(dú)SUVmean、TPSA和ISUP的敏感性相比,雖略低(相差最大6.7%),但其特異度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP。預(yù)測模型AUC最高為0.942,其AUC和單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP的AUC比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示該預(yù)測模型對PCa轉(zhuǎn)移具有最強(qiáng)的預(yù)測能力。Stefan等[14]研究了68Ga-PSMA-11 PET/CT SUVmax聯(lián)合初始TPSA、世界衛(wèi)生組織分級(5級)和D'Amico分級標(biāo)準(zhǔn)建立PCa轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型,該模型AUC為0.69,SUVmax最佳診斷閾值為11.9,也表明PSMA PET/CT聯(lián)合臨床及病理因素對PCa轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測價(jià)值。本研究單獨(dú)SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP最佳診斷閾值分別為13.935、6.950、22.900 ng/mL和ISUP≥3分,分析本研究預(yù)測模型AUC和SUVmax診斷閾值高的原因,可能在于不同PSMA顯像劑間存在一定差異,而且有研究表明,18F-PSMA前列腺內(nèi)SUVmax普遍高于68Ga-PSMA[15],其次Stefan等[14]研究中共納入335例患者,其中TPSA<20 ng/mL,約占70.7%(237/335),而本研究中65.7%(46/70)≥20 ng/mL。Wang等[16]用18F-PSMA-1007 PET/CT SUVmax、Gleason評分和TPSA建立預(yù)測轉(zhuǎn)移回歸模型,SUVmax最佳診斷閾值為13.76,與本研究結(jié)果相似。之前多項(xiàng)研究表明SUVmax與PCa患者原發(fā)腫瘤中TPSA水平存在一定的正相關(guān)關(guān)系,即TPSA越高,ISUP評分越高,SUVmax也會越高[17-19]。

本研究不足之處在于入組病例數(shù)較少,對研究結(jié)果可能造成一定偏倚。另外在對轉(zhuǎn)移性病變診斷中缺少相應(yīng)的病理證據(jù)。其次本研究未納入PCa患者不表達(dá)PSMA情況,即PCa病灶PSMA低攝取或無攝取情況,對這部分患者該模型會低估轉(zhuǎn)移能力。但文獻(xiàn)報(bào)道僅有5%～10%PCa患者不表達(dá)或低表達(dá)PSMA[20]。

綜上所述,18F-PSMA-1007 PET/CT SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP是PCa轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,基于18F-PSMA-1007 PET/CT SUVmax、SUVmean、TPSA和ISUP為特征的回歸模型可準(zhǔn)確地判斷PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),為臨床基于個(gè)體情況預(yù)測PCa轉(zhuǎn)移發(fā)生概率提供理論依據(jù)。