不同侵襲程度原發(fā)性肺淋巴上皮樣癌的CT特征及臨床病理表現(xiàn)

黃鑫坤,羅純,肖妮,徐志鋒,潘愛珍,高明勇

原發(fā)性肺淋巴上皮樣癌(pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma,pLELC)是一種原發(fā)于肺部罕見的惡性腫瘤,約占中國(guó)所有肺癌<1%[1]。1987年由Begin等首次報(bào)道并命名為淋巴上皮瘤樣癌;2015年WHO分類將其歸為其他及未分類癌[1,2],而2021版WHO分類中將其歸為鱗癌的一種特殊類型,并將其重命名為淋巴上皮樣癌。在組織學(xué)上與鼻咽未分化癌相似,可發(fā)生在鼻咽以外的器官,部分學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與EB病毒感染有關(guān);其治療、影像表現(xiàn)及預(yù)后與常見的肺腺鱗癌及大小細(xì)胞癌均有所區(qū)別[2]。由于疾病的罕見發(fā)生,既往研究表明pLELC在影像表現(xiàn)上缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文收集了2008 年1月-2021年12月本院經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的103例pLELC患者的術(shù)前CT影像表現(xiàn)、臨床資料、病理及免疫組化資料等,重點(diǎn)分析可切除型及晚期不可切除型患者的不同影像表現(xiàn),旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷,從而為臨床的治療方案提供參考。

材料與方法

1.一般資料

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。通過檢索本院電子病歷系統(tǒng),回顧性收集2008年1月-2021年12月經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的103例pLELC患者,并排除鼻咽癌肺轉(zhuǎn)移及其他部位原發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn):①鼻咽部和其他部位淋巴上皮樣癌或其他惡性腫瘤病史;②影像檢查前已經(jīng)接受過活檢/放化療或其他治療;③胸部CT圖像質(zhì)量不能滿足影像學(xué)診斷要求。根據(jù)國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)第八版TNM分期將103位患者分為可切除組(Ⅰ期～ⅢA期,62例),晚期不可切除組(ⅢB期～Ⅳ期,41例)。

2.檢查方法

采用Philips iCT 256層、Toshiba Aquilion 64層及GE Revolution 256排CT進(jìn)行胸部CT平掃和增強(qiáng)掃描。103例患者均行胸部螺旋CT平掃,88例行胸部CT平掃+增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù):管電壓120 kV,自動(dòng)管電流技術(shù)50～150 mA,準(zhǔn)直16×0.5 mm或64×0.625 mm,視野320 mm×320 mm,重建層厚1～3 mm,層間距1～3 mm。掃描范圍為胸廓入口處至雙側(cè)腎上腺水平。采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注非離子型碘對(duì)比劑(優(yōu)維顯,300 mg I /mL),劑量1.5～2.0 mL/kg,總量約60～80 mL,注射流率2.0～3.0 mL/s。

3.圖像分析

由1名主治醫(yī)師(10年診斷經(jīng)驗(yàn))和1名副主任醫(yī)師(15年診斷經(jīng)驗(yàn))分別閱片并對(duì)圖像進(jìn)行評(píng)價(jià),意見不同經(jīng)討論達(dá)成一致。影像學(xué)征象包括:①病灶位置/分型,中央型(病灶累及段支氣管及其以上)和周圍型(病灶累及段支氣管以下);②病灶是否近中線,近中線的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為冠狀位最大密度投影(MIP)圖像肺窗下將肺野三等分為內(nèi)、中、外帶,病灶主體位于內(nèi)帶者(圖1a);③病灶大小(長(zhǎng)徑×短徑);④形態(tài)(圓形或類圓形/不規(guī)則形,圖2);⑤毛刺征(圖3);⑥分葉征;⑦有無鈣化、壞死、空泡/空洞(圖4a、b、c);⑧血管包埋及血管貼邊(圖5a、b); ⑨暈征(病灶邊緣磨玻璃密度影,且不為壓迫及累及支氣管所致的阻塞性炎癥(圖6a、b);⑩緊貼/牽拉胸膜(包括邊緣、縱隔胸膜及葉間胸膜;如圖7a、b),與胸膜無關(guān);密度及強(qiáng)化方式(均勻、不均勻),實(shí)性強(qiáng)化差值(實(shí)質(zhì)期CT值-平掃CT值)<20 HU輕度強(qiáng)化、20～40 HU中度強(qiáng)化、>40 HU明顯強(qiáng)化[1,3];有無合并肺不張或阻塞性炎癥;有無縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大或明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,以淋巴結(jié)短徑>10 mm[1,3-5]為淋巴結(jié)腫大標(biāo)準(zhǔn),如出現(xiàn)明顯壞死、囊變及其他惡性征象考慮轉(zhuǎn)移;是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 a)病灶主體位于內(nèi)帶,定義為近中線;b)病灶主體位于中帶;c)病灶主體位于外帶。 圖2 a)病灶為類圓形;b)病灶為類圓形;c)病灶為不規(guī)則形。 圖3 毛刺征。 圖4 a)鈣化;b)壞死;c)空泡/空洞。 圖5 a)血管包埋征;b)血管貼邊征。 圖6 a)暈征;b)暈征。 圖7 a)緊貼胸膜;b)胸膜牽拉征。

4.病理組織學(xué)診斷和免疫組化分析

組織標(biāo)本均經(jīng)過10%中性福爾馬林溶液固定,常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片,HE 染色,光鏡觀察。采用EnliVision二歩法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,選用抗體包括EBER(72)、ttf-1(76)、Napsin A (49)、Alk(46)、CK5/6(18)、CK7(33)、P40(60)、P63(74)、Ki-67(38)、CK(59)、P53(17)等。EB病毒編碼的核糖核酸(Epstein Barr virus encoded RNA)原位雜交染色采用過氧化酶系統(tǒng)DAB顯色,以陽(yáng)性信號(hào)定位于腫瘤細(xì)胞核為結(jié)果陽(yáng)性。根據(jù)2021年WHO胸部腫瘤病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為pLELC,并排除鼻咽癌肺轉(zhuǎn)移及其他部位原發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。

結(jié) 果

1．患者一般資料

103例pLELC患者中,男45例,女58例。年齡27～82歲,平均(55.74±10.64)歲。廣東/廣西常住居民有95例,約占92.2%;所有患者中25例(24.3%)患者存在吸煙史,11例(10.7%)患者目前(近1個(gè)月)仍有吸煙;6名(5.8%)患者有腫瘤家族史。其中60例患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀,33例患者為體檢發(fā)現(xiàn),13例患者胸痛,8例患者氣促,1例咳血,1例發(fā)熱,1例杵狀指,1例皮肌炎。術(shù)前18名患者進(jìn)行了EB病毒定量檢測(cè),陽(yáng)性14例(77.8%)。

2．CT表現(xiàn)

103例患者中可切除組(a組,62例)病灶均為單發(fā)病灶,不可切除組(b組,41例)中27例為單發(fā)病灶,14例為多發(fā)病灶。病灶/主體病灶位置分布:左肺上葉18例(a/b=12/6),左肺下葉30例(a/b=19/11),右肺上葉5例(均為b組),右肺中葉29例(a/b=18/11),右肺下葉17例(a/b=8/9),左肺門3例(均為b組,其中1例為左主支氣管管壁明顯增厚),右肺門1例(b組);余各組病例影像征象及表現(xiàn)如表1所示。

3．手術(shù)、病理組織學(xué)結(jié)果和免疫組化分析

103例患者中47例行根治性肺葉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)(圖8),56例穿刺活檢;切除/穿刺標(biāo)本行常規(guī)固定并HE 染色、免疫組織化學(xué)染色。病理由2名病理科副主任醫(yī)師按照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)2021年WHO版肺腫瘤分類診斷。pLELC大體病理多呈灰白或灰黃,質(zhì)軟、中或硬,境界較清,可伴有壞死或鈣化。鏡下腫瘤呈不規(guī)則團(tuán)塊狀或巢狀排列,癌細(xì)胞呈合胞體狀聚集成堆,片狀或巢狀排列,細(xì)胞核呈空泡狀,核仁明顯紅染,其間可見不同程度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維性間質(zhì)包繞,并可見豐富血管。按照2021年WHO 分類認(rèn)為原位雜交EBER陽(yáng)性被認(rèn)為是理想的診斷標(biāo)準(zhǔn),尤其在亞洲患者中超過90%的病例中發(fā)現(xiàn)EBER陽(yáng)性染色,但因?yàn)?EBV陰性淋巴上皮癌仍會(huì)發(fā)生,所以在新的標(biāo)準(zhǔn)下,EBER陽(yáng)性不是診斷的必要條件[4]。另外觀察到病灶周圍亦可見較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖8 女,66歲偶有咳嗽,少量白色粘液痰,無胸悶胸痛。a)MSCT圖像示右下肺縱隔旁近胸膜處等密度結(jié)節(jié),密度較均勻,平掃CT值約39.8 HU;b)增強(qiáng)掃描可見中度強(qiáng)化,CT值約70.5 HU;c)病灶邊緣可見少許“暈征”;d)鏡下腫瘤細(xì)胞呈巢片狀生長(zhǎng),細(xì)胞核呈空泡狀,胞界不清,間質(zhì)內(nèi)見較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),未見脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)纖維侵犯,腫瘤緊鄰胸膜(HE,×400);e)病灶周圍肺組織可見較多的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞環(huán)繞(HE,×100);f)免疫組化示CK(+),P40(+),TTF-1(小灶+),原位雜交示EBER(+),特殊染色示彈力纖維染色顯示癌組織侵犯局灶臟層胸膜(×400)。

免疫組化結(jié)果(括號(hào)內(nèi)為陽(yáng)性比例):EBER(陽(yáng)性71/73)、ttf-1(7/76)、Napsin A (1/49)、Alk(d5f3)(1/46)、Alk(n)(0/12)、CK5/6(17/18)、CK7(3/33)、CK56(0/24)、P40(57/60)、P63(74/74)、Ki-67(38例≥10%:10%～25% 5例,25%～50% 16例,≥50% 17例)、CK(59/59)、P53(16/17:陽(yáng)性未定量9例,10%～25% 1例,25%～50% 1例,≥50% 5例)、Syn(0/23)、Cga(0/24)。

討 論

自1987年首次報(bào)道以來,pLELC鮮有報(bào)道;雖然2021年WHO肺腫瘤分類中將其歸類為肺鱗癌的一種特殊類型,但pLELC治療方式及預(yù)后均與常見的鱗癌和腺癌有所不同[3,6-8]。與以往研究相似,本組患者中男女發(fā)病率相近,以中年為主(55.74±10.64歲)[1,7-10],表現(xiàn)出明顯的地域特性,約92%發(fā)生在“兩廣地區(qū)”(廣東/廣西)居民,這可能與EB病毒感染有一定關(guān)系[1,4,7,10,11],也提示不同人種的人群易感性存在差異。本組病例中術(shù)前進(jìn)行EB病毒定量檢測(cè)的患者較少,但是也反應(yīng)出較明顯的陽(yáng)性率(77.8%);這和以往研究一致,但也表明臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)尚有欠缺[12]。該病的另一特點(diǎn)是與吸煙史(24.3%)關(guān)系不大,這與肺腺鱗癌常見病因不同,吸煙可能不是肺淋巴上皮瘤樣癌的主要致病因素;這與既往研究結(jié)果相符[3,4,13,14]。既往研究表明,pLELC患者的生存期較其他類型肺癌更長(zhǎng)[12,15,16],EBV病毒DNA濃度[15]及腫瘤分期[6]被認(rèn)為是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;早期手術(shù)為主要治療手段,晚期患者PD-1可能成為提高患者預(yù)后的唯一手段[12,17]。

目前關(guān)于pLELC的影像表現(xiàn)的研究尚少,且對(duì)該病的影像表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不一;多數(shù)研究以單發(fā)周圍型結(jié)節(jié)/腫塊為主[2,3,18],也有研究表明中央型和周圍型差異不大[1,10,13]。本組研究中可切除組病灶多表現(xiàn)為周圍型(58/62,93.5%),而不可切除組中央型及周圍型差異不明顯(20 vs. 21);并隨著腫瘤侵襲性的增強(qiáng),不可切除組更易出現(xiàn)支氣管累及(26/41,63.4%)和阻塞性炎癥(34/41,82.9%)。這可能提示隨著病灶的進(jìn)展,病灶向段及以上支氣管侵犯更明顯,這可能也是導(dǎo)致以往研究中腫瘤分型(中央型及周圍型)結(jié)果不同的原因;Ooi等[19]研究也認(rèn)為病變部位和大小的明顯差異在于疾病階段的不同。Han等[20]研究中病灶多表現(xiàn)為位于肺野外周的結(jié)節(jié);而Mo等[5]報(bào)道的病變多表現(xiàn)為位于胸膜旁分葉狀腫物;在本組研究中,不論可切除組還是不可切除組,多數(shù)pLELC病例為近中線結(jié)構(gòu)(a組53.2%;b組92.7%),向中線浸潤(rùn)表現(xiàn)的更明顯,更易出現(xiàn)血管、支氣管受侵、破壞,這與部分研究相似[1,13,19,21]。筆者認(rèn)為出現(xiàn)這個(gè)征象可能是因?yàn)樵摬〉牟±硖攸c(diǎn)是淋巴上皮樣癌的腫瘤間質(zhì)有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn),肺的淋巴回流大部分呈向心性,肺部淋巴細(xì)胞及淋巴結(jié)分布沿支氣管血管束向肺門逐步增多,以肺野內(nèi)帶占比較大[17];Ooi等[19]及Mo等[5]報(bào)道認(rèn)為腫瘤越靠近中央惡性程度越高,這可能提示隨著疾病的進(jìn)展,該病表現(xiàn)出明顯的嗜淋巴性(向心性)。

相比肺腺鱗癌,pLELC早期一般不侵犯支氣管,但較易侵犯胸膜;本組患者中可切除組與胸膜關(guān)系密切者占比75.8%(47/62),不可切除組則達(dá)85.4%(35/41),總體占比79.6%(82/103)。既往部分研究也發(fā)現(xiàn)此特點(diǎn)[7,11,16],Mo等[5]推測(cè)pLELC可能最先起源于與胸膜接觸的外周小結(jié)節(jié),并且該結(jié)節(jié)緩慢向肺中心區(qū)域生長(zhǎng)。筆者認(rèn)為這可能是由于pLELC起源于肺間質(zhì)淋巴系統(tǒng),而肺外周的淋巴回流為離心性回流,先橫行到胸膜,然后再到肺門淋巴結(jié)[17,22]。胸膜牽拉征的動(dòng)力來源于腫瘤間質(zhì)中大量纖維母細(xì)胞及以Ⅰ型膠原纖維為主的間質(zhì)纖維增生形成的瘢痕收縮力,良惡性病灶原理相似,但對(duì)肺外周支架的破壞不同[22];有學(xué)者則推測(cè)pLELC具有一定惡性的生物學(xué)行為,但其惡性程度低于肺腺鱗癌,所以病灶易侵犯胸膜,使胸膜增厚逐漸延伸,但較少直接導(dǎo)致胸膜不均勻增厚或突破胸膜向外生長(zhǎng)[1,5,15]。

本組病例中發(fā)現(xiàn)可切除組病灶多表現(xiàn)為圓形或類圓形(37/62,59.7%)的結(jié)節(jié)/腫塊且多伴局部“暈征”(41/62,66.1%)。早期病灶普遍表現(xiàn)比較圓,這可能與其惡性程度不高,其生長(zhǎng)和對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的侵襲性相對(duì)較弱,不足以因生長(zhǎng)速度較快受到周圍結(jié)構(gòu)制約而形成“分葉征”[16,24]?！皶炚鳌敝竾@在實(shí)性結(jié)節(jié)/腫塊周圍的磨玻璃樣衰減區(qū);主要病理改變?yōu)榉闻輧?nèi)的炎性滲出/纖維性改變及在肺泡間隔和支氣管血管旁間質(zhì)中慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[25,26],眾多疾病包括炎性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)病等均可以出現(xiàn)此征象,炎性結(jié)節(jié)外邊界不清可能因其炎癥細(xì)胞及滲出物未破環(huán)肺組織的正常結(jié)構(gòu),因而暈環(huán)外邊界和周圍正常肺組織結(jié)構(gòu)界限不清[26]。而本研究病理上也證實(shí)病灶腫瘤邊緣可見較明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),且腫瘤瘤體內(nèi)可見大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在腫瘤細(xì)胞之間,不易出現(xiàn)壞死、囊變及鈣化。黃雁[1]及施豪波等[7]的研究也表明病灶周圍易出現(xiàn)磨玻璃密度影/“暈征”表現(xiàn);其形成機(jī)制可能是腫瘤間質(zhì)及腫瘤邊緣均伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[20,27]。上述征象可作為pLELC與肺腺鱗癌的鑒別點(diǎn),均有助于該病的早期診斷。

部分研究認(rèn)為pLELC 具有血管包裹的特征性表現(xiàn),“血管貼邊征”為緊貼瘤體邊緣的點(diǎn)狀或條狀明顯強(qiáng)化血管影,發(fā)生機(jī)制認(rèn)為是腫瘤推壓周圍血管所致,但不累及血管[28];血管包埋征則為腫瘤內(nèi)可見肺動(dòng)脈或肺靜脈穿行[16]。本研究中可切除組43.5%病灶出現(xiàn)血管漂浮/包埋征,25.8%病灶出現(xiàn)血管貼邊征,而不可切除組82.9%病灶出現(xiàn)血管漂浮/包埋征,僅14.6%出現(xiàn)血管貼邊征。這可能也說明pLELC早期腫瘤的侵襲性不高,可能具有類似淋巴瘤相似的特點(diǎn),即易浸潤(rùn)周圍結(jié)構(gòu)包埋肺血管及支氣管,引起間質(zhì)增厚、肺泡壁破壞及肺泡腔充盈,但較少侵犯血管[1];而隨著腫瘤惡性程度的增加,腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成因子隨之增加,誘發(fā)腫瘤新生血管及腫瘤供血血管代償性增多、增粗[18],這可能是晚期病灶出現(xiàn)“血管包埋征”的幾率大幅度提高的原因[3,7]。另一方面腫瘤內(nèi)血管影可能為腫瘤內(nèi)不成熟的新生血管,而非單純的包埋肺血管[9],pLELC有明顯淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),而淋巴漿細(xì)胞反應(yīng)常與血管分布增加有關(guān)[4]。此外,與Ma等[11]的研究相似,pLELC 中很少見鈣化(9/103,8.7%),病灶內(nèi)的鈣化可能是營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化[21]。

國(guó)內(nèi)外的報(bào)道均認(rèn)為pLELC常伴有肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,Ma等[11]及Mo等[5]報(bào)道pLELC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率約63.9%及68.2%。本組中可切除組48.4%(30/62)出現(xiàn)淋巴結(jié)增大/轉(zhuǎn)移,不可切除組90.2%(37/41)出現(xiàn)淋巴結(jié)增大/轉(zhuǎn)移。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為pLELC患者易發(fā)生縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大,而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在進(jìn)展期腫瘤中更為常見[1,11,13]。但Yu等[6]認(rèn)為CT觀察到的淋巴結(jié)增大較真正的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)明顯過高地估計(jì),應(yīng)該采用正電子發(fā)射斷層掃描-CT(PET-CT)掃描、支氣管超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)細(xì)針抽吸進(jìn)行重新評(píng)估,以免錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會(huì)。這也可能表明腫瘤容易激發(fā)淋巴細(xì)胞的增生,導(dǎo)致增大淋巴結(jié)在pLELC中較普遍地出現(xiàn)[18]。

綜上所述,pLELC易發(fā)生于中青年非吸煙人群,有明顯地域差異(兩廣地區(qū));可切除pLELC病灶CT表現(xiàn)具有一定的特征性,尤其是近中線結(jié)構(gòu)、圓形或類圓形、有“暈征”并與胸膜關(guān)系密切時(shí)有一定提示意義,有助于該病的早期診斷;但隨著分期的進(jìn)展,病灶越易向中線結(jié)構(gòu)、胸膜及淋巴結(jié)侵犯,并可表現(xiàn)出血管漂浮/包埋、分葉及鄰近支氣管受累等惡性征象。