甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者的效果及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平的影響研究

蘆明月

佳木斯市腫瘤結(jié)核醫(yī)院腫瘤一科，黑龍江 佳木斯 154007

2018 年我國(guó)原發(fā)性肝癌（PHC）發(fā)病率為9.20%、死亡率為12.90%，分別居世界癌癥發(fā)病和死亡的第4位、第3位［1］。當(dāng)前，手術(shù)治療是PHC患者的首選方案，但多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，手術(shù)切除率僅為20%～30%［2］。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）為中晚期PHC 的一線治療方案，而載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（DEB-TACE）中使用的載藥微球?yàn)樾滦脱芩ㄈ?lèi)材料，能夠使腫瘤血管的栓塞更徹底，且可緩慢持續(xù)地釋放抗腫瘤藥物，提高腫瘤局部濃度，促使腫瘤完全壞死［3］。甲磺酸阿帕替尼為腫瘤靶向治療藥物，可抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［4］。本研究選取佳木斯市腫瘤結(jié)核醫(yī)院2017年2月—2019年2月收治的84例晚期PHC患者作為研究對(duì)象，旨在探討甲磺酸阿帕替尼治療晚期PHC患者的效果及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取佳木斯市腫瘤結(jié)核醫(yī)院2017年2月—2019年2月收治的84 例晚期PHC 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各42 例。觀察組：男28例，女14 例；年齡43～74 歲，平均年齡（63.27±5.75）歲；BCLC 分期為B 期24 例，C 期18 例；Child-Pugh 分級(jí)為A級(jí)22例，B級(jí)20例；病灶直徑3～7 cm，平均病灶直徑（4.26±0.39）cm。對(duì)照組：男27 例，女15 例；年齡43～72歲，平均年齡（63.34±5.76）歲；BCLC分期為B期23 例，C 期19 例；Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)23 例，B 級(jí)19例；病灶直徑3～7 cm，平均病灶直徑（4.24±0.37）cm。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT、MRI及病理學(xué)檢查確診，且符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)（BCLC）為B 或C 期。（3）肝功能Child-Pugh A 級(jí)或B級(jí)。（4）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝功能障礙、凝血功能障礙、心肺功能不全。（2）合并活動(dòng)性肝炎、嚴(yán)重感染。（3）遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移。（4）合并其他惡性腫瘤。（5）精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

對(duì)照組給予DEB-TACE治療。局麻，采用Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺，行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影，確定腫瘤病灶部位、大小、數(shù)量、血供等情況，采用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，透視下將1 瓶100～300 μm 聚乙烯醇載藥微球與40～50 mg表柔比星（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143165，規(guī)格10 mg）充分混合后進(jìn)行栓塞治療，復(fù)查造影腫瘤未見(jiàn)染色，則栓塞成功，術(shù)畢。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于術(shù)后第3 d 給予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格0.25 g）治療，500 mg/d，口服。如治療期間監(jiān)測(cè)到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)立即停藥，并經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后，從半數(shù)劑量開(kāi)始逐步至足量。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者近期療效。治療4周后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1［6］進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：腫瘤消失，維持≥4 周；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥50%，維持≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：介于SD 與PD 之間；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。（2）兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。評(píng)價(jià)治療后3個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、皮疹等［7］。（3）兩組患者血清VEGF和HIF-1α水平檢測(cè)。治療前及治療3個(gè)月后，抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)。（4）出院后隨訪：每2周電話隨訪1次，每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查CT 1次，隨訪截至2021年2月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存情況采用Kaplan-Meier 生存曲線描述。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者短期療效情況

觀察組客觀緩解率（ORR）為45.24%、疾病控制率（DCR）為76.19%，分別高于對(duì)照組的23.81%、52.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者短期療效情況

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組乏力、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、皮疹發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況例（%）

2.3 兩組患者治療前后血清VEGF、HIF-1α水平情況

治療前，兩組患者血清VEGF、HIF-1α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清VEGF、HIF-1α水平均低于治療前，且觀察組血清VEGF水平、HIF-1α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、HIF-1α水平情況（±s）pg/mL

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、HIF-1α水平情況（±s）pg/mL

組別觀察組（n=42）對(duì)照組（n=42）t值P值VEGF HIF-1α治療前198.64±18.63 197.42±18.57 0.301 0.765治療后108.73±9.84 139.52±12.94 12.275＜0.001治療前418.31±39.45 416.89±39.38 0.165 0.869治療后298.63±28.67 331.42±33.05 4.857＜0.001

2.4 兩組患者生存時(shí)間情況

觀察組中位生存期為（11.84±1.05）個(gè)月，對(duì)照組為（7.69±0.74）個(gè)月，觀察組長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.937，P＜0.05）。

3 討論

PHC為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性程度較高，預(yù)后較差，5 年生存率僅約15%，其發(fā)生原因主要與過(guò)度飲酒、乙型肝炎病毒感染、肝硬化等有關(guān)［8-9］。TACE為當(dāng)前治療晚期PHC 的主要手段，常規(guī)TACE 栓塞劑為碘化油+化療藥物混合栓塞，不僅會(huì)隨血流進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，增加毒副作用，而且瘤周側(cè)枝循環(huán)沖刷碘化油，造成栓塞不徹底［10］。聚乙烯醇載藥微球?yàn)樾滦退ㄈ麆?，能夠彌補(bǔ)上述不足，以可控的方式向腫瘤局部釋放化療藥物，使其長(zhǎng)期維持有效的藥物濃度，且栓塞更為徹底，能夠更明顯地促進(jìn)腫瘤組織缺氧、缺血壞死［11］。但單純給予DEB-TACE的抗腫瘤效應(yīng)有限，根本原因在于DEB-TACE術(shù)后腫瘤微環(huán)境處于缺血、缺氧狀態(tài)，在HIF-1α、VEGF介導(dǎo)下促使腫瘤新生血管生長(zhǎng)，誘發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展。

甲磺酸阿帕替尼是選擇性最高的新型生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑，可抑制VEGFR-2磷酸化，并可通過(guò)與VEGFR-2 高度選擇性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGFR-2 與VEGF 結(jié)合，抑制新生血管生成，以此發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［12-14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR 高于對(duì)照組，與曾云建等［15］的研究相似。分析其原因在于，DEB-TACE的化療效果持久性更佳，且術(shù)后早期聯(lián)合使用甲磺酸阿帕替尼能夠更快地控制體內(nèi)VEGF水平，并可逆轉(zhuǎn)化療耐藥，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)，故而短期效果更佳。腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)離不開(kāi)血管的形成，VEGF、HIF-1α為血管生成因子，具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成能力，參與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移過(guò)程［16］。楊錦鋒等［17］的研究證實(shí)，PHC患者血清中VEGF、HIF-1α水平均呈高表達(dá)，其表達(dá)情況與臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，且二者表達(dá)越高，生存期越短，預(yù)后越差。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清VEGF、HIF-1α水平均低于對(duì)照組，觀察組中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組。分析其原因在于，DEB-TACE術(shù)后給予甲磺酸阿帕替尼治療協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)更強(qiáng)，能夠抑制腫瘤血管生成、進(jìn)展，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者生存期。本研究結(jié)果顯示，觀察組乏力、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，提示上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理、藥物減量后均得以緩解，表明患者用藥耐受性較好。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期PHC患者能夠提升患者的治療效果，降低其血清VEGF、HIF-1α水平，延長(zhǎng)其生存期，但相關(guān)不良反應(yīng)有所增加，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。