穴位注射治療急性期帶狀皰疹的系統(tǒng)評價和Meta分析*

李鵬濤，遲瑞玲，陳天麗，劉巧玲，周 非，劉洪訓(xùn)

1.青島市黃島區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266555；2.青島市黃島區(qū)中心醫(yī)院皮膚科，山東 青島 266555；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266555

帶狀皰疹（herpeszoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）復(fù)活引起的急性感染性疾病，主要表現(xiàn)為疼痛、紅斑、斑丘疹、皮疹等，與其他皮疹的區(qū)別在于單側(cè)表現(xiàn)。急性期帶狀皰疹（acute herpes zoster，AHZ）發(fā)作的典型皮膚表現(xiàn)包括囊泡簇，囊泡沿神經(jīng)路徑呈線性分布，不跨越身體中線。臨床上通過抗病毒、針刺、拔罐等治療后，引發(fā)諸多眼科、血管和神經(jīng)等并發(fā)癥。其主要并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）［1］。全球每年有近數(shù)百萬人受到VZV感染的影響。長期PHN引發(fā)抑郁、焦慮、睡眠障礙等不良情況，給患者心理和生理負(fù)擔(dān)，同時帶來經(jīng)濟與社會負(fù)擔(dān)，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響［2-3］，合理有效的控制早期或急性期HZ 是預(yù)防PHN 發(fā)生關(guān)鍵［3］。臨床上，諸多采用中西醫(yī)綜合治療的方法，目前因?qū)HN 的發(fā)病機制還未明確。當(dāng)前，對于使用穴位注射治療帶狀皰疹（早期或急性期）的臨床文獻逐漸增多，但多中心、樣本量足夠大的隨機對照試驗嚴(yán)重缺乏，引起試驗質(zhì)量參差不齊，無法形成高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為進一步研究早期或急性期帶狀皰疹使用穴位注射治療后療效及預(yù)防PHN 的發(fā)生率，本文采用循證醫(yī)學(xué)原理，對數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年5 月有關(guān)早期或急性期帶狀皰疹使用穴位注射治療的臨床隨機對照試驗（RCT），并嚴(yán)格按照文獻的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將符合條件的文獻進行Meta 分析，評價穴位注射治療帶狀皰疹的有效性，以期為臨床應(yīng)用穴位注射早期干預(yù)治療帶狀皰疹，預(yù)防或減少PHN 發(fā)生提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索來源 文獻檢索PubMed、Cochrane、EMBASE，以及CNKI、CBMDISC、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字資源系統(tǒng)（China Info）。數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍為該庫最早收錄時間至2021年5 月。

1.1.2 檢索策略 中文檢索式：#1 穴位注射；#2 穴位注射治療；#3 帶狀皰疹；#4 早期帶狀皰疹；#5 帶狀皰疹急性期；#6 急性期帶狀皰疹；#7（#1OR#2OR）AND（#3OR#4OR#5OR#6）。英文檢索式：“Acupoint injection”AND “Herpes zoster”O(jiān)R “zoster”O(jiān)R “Shingles”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：穴位注射治療AHZ 的臨床隨機對照試驗。研究對象：早期或初期或急性期帶狀皰疹的患者。治療方法：對照組采用西藥、針刺、電針、激光，試驗組采用穴位注射或聯(lián)合西藥、針刺、激光、電針。結(jié)局指標(biāo)：VAS評分、治愈率、有效率、PHN發(fā)生率等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

所檢出有重復(fù)或雷同的文獻；運用了穴位注射，但試驗組或?qū)φ战M發(fā)病過程較長，治療過程趨于復(fù)雜，干擾因素過多，最終無法識別穴位注射在治療早期或AHZ中所起到的臨床作用的文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取

按要求在數(shù)據(jù)庫檢索后，通過閱讀文獻題名和摘要進行初步篩選，若為隨機對照試驗則進行閱讀全文，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻包括觀察例數(shù)、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容進行提取。

1.5 質(zhì)量評價

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價。評估內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生方法、分配方案隱藏方法、對參與者與實施者是否實施盲法、對結(jié)果評估者是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.2 軟件處理文獻，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）、分類變量采用相對危險度（RR），95%可信區(qū)間（CI）表示療效效應(yīng)量。對統(tǒng)計分析后所得數(shù)據(jù)進行χ2檢驗并計算I2值。I2＜50%認(rèn)為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型型（Fixed Effects，F(xiàn)E）；I2＞50%，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型（Random Effects，RE）。研究指出，納入文獻大于5篇時，采用漏斗圖分析的方法觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究通過中、外數(shù)據(jù)庫檢索，共檢索到相關(guān)文獻178 篇，通過閱讀摘要、全文，嚴(yán)格根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入21項［4-24］隨機對照試驗進行分析。

2.2 納入研究文獻基本特征

最終納入21項隨機對照試驗進行分析，均是早期或急性期帶狀皰疹，均有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，且對治療組和對照組的基線情況進行了比較。研究共包括2 419 例受試者，其中試驗組1 304 例，對照組1 115 例，根據(jù)納入的文獻，進行有效信息提取，歸納提煉后見表1。

表1 納入研究一般情況比較

2.3 納入研究的質(zhì)量結(jié)果評價

納入的21 篇文獻中，有1 篇［16］文獻采用了分配隱藏；5篇［9-11，18-19］文獻提到了隨機單、雙盲法，4篇［10-11，18-19］提及隨機數(shù)字表法，屬于低偏倚風(fēng)險。5篇文獻［7，10-11，16，20］具體告知了病例的脫落情況；剩余的文獻只提到“隨機”二字，未給出具體隨機分組方案見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險條形圖

圖2 偏倚風(fēng)險總圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 試驗組與對照組治愈率比較分析 穴位注射與西藥比較納入7 項研究［4-9，18］，進行Meta 分析的異質(zhì)性檢驗C2=31.44；I2=81%＞50%，顯示具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.56，95%CI（1.24，1.95），Z=3.86，P=0.000 1］。表明在急性期帶狀皰疹改善總有效率方面，穴位注射治療HZ比單純西藥療效好，見圖3。

圖3 穴位注射治療試驗組與單純西藥治療試驗組Meta分析圖

2.4.2 試驗組與對照組治療總有效率 納入的13 項研究［4-6，8-9，13-14，17-19，21-24］均報道了治療帶狀皰疹總有效率，Meta 分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗c2=186.94；I2=94%＞50%，顯示具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.31，95%CI（1.12，1.52），Z=3.41，P=0.000 6］。表明在穴位注射治療急性期帶狀皰疹總有效率方面，穴位注射聯(lián)合西藥、針刺治療帶狀皰疹比單純使用西藥或針刺療效好，見圖4。

圖4 試驗組與對照組治療后有效率Meta分析圖

2.4.3 VAS 評分 共有6 項研究［7，13，18，20，23-24］報道了VAS 評分，異質(zhì)性檢驗c2=322.55；I2=98%＞50%，顯示具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.30，95%CI （-1.72，-0.87），Z=5.99，P＜0.000 01］。說明穴位注射能夠有效治療急性期帶狀皰疹，表現(xiàn)在VAS 疼痛評分的改善，見圖5。

圖5 試驗組與對照組治療后VAS評分Meta分析圖

2.4.4 PHN 發(fā)生率 共有5 項研究［7，14，16，19-20］報道了PHN發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗c2=4.19；I2=5% ＜50%，顯示具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.12，95%CI（0.07，0.20），Z=8.0，P＜0.000 01］。說明穴位注射能夠有效治療急性期帶狀皰疹，且發(fā)生PHN率少，見圖6。

圖6 試驗組與對照組治療后PHN發(fā)生率Meta分析圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有2項研究［7，22］報道了治療后發(fā)生不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗c2=3.95；I2=75%＞50%，顯示具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.35，95%CI（0.15，0.79），Z=2.51，P=0.01］。說明穴位注射有效治療急性期帶狀皰疹的同時不良反應(yīng)發(fā)生率的較低，見圖7。

圖7 試驗組與對照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析圖

2.4.6 試驗組與對照組總?cè)?共有15 項研究［4-10，12，14-15，18-19，21，23-24］報道了總?cè)?，異質(zhì)性檢c2=3.95；I2=84%＞50%，顯示具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.60，95%CI （1.32，1.94），Z=4.76，P＜0.000 01］。說明穴位注射不僅有效治療急性期帶狀皰疹，穴位注射組痊愈率高于對照組，見圖8。

圖8 試驗組與對照組治療后痊愈率Meta分析圖

圖9 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估漏斗圖（治愈率）

圖10 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估漏斗圖（PHN發(fā)生率）

圖11 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估漏斗圖（不良反應(yīng)發(fā)生率）

2.4.7 發(fā)表偏倚 通過漏斗圖來判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。各個研究基本上均勻分布在合并效應(yīng)量的兩側(cè)，說明發(fā)表偏倚較小，Meta 分析的結(jié)果較可靠，見圖9-11。

3 討論

帶狀皰疹是由免疫力低下、家族史、創(chuàng)傷等造成潛伏機體內(nèi)VZV復(fù)活引起的急性炎癥性感染性疾病。穴位注射療法是依據(jù)穴位作用和藥物性能，在相應(yīng)穴位內(nèi)注入藥物，從而預(yù)防和治療的一種方法。穴位注射通過藥物作用、針刺作用、藥物與腧穴相互作用，不僅有刺激腧穴，針刺效應(yīng)時間延長，同時局部組織用藥后使藥物濃度加強的作用。Meta 分析表明，在治療AHZ 上，穴位注射相對于西藥在治愈率上有優(yōu)勢；穴位注射結(jié)合西藥、針刺、電針，對比單純西藥、單純針刺、單純電針在治愈率、VAS評分方面有優(yōu)勢。Meta 分析結(jié)果顯示，在穴位注射療法基礎(chǔ)上加用常規(guī)藥物或針刺治療AHZ，不論是以臨床療效、VAS為評價標(biāo)準(zhǔn)，還是預(yù)防PHN的發(fā)生率為標(biāo)準(zhǔn)，都比單純用常規(guī)藥物或針刺更有效，說明穴位注射療法對于治療AHZ具有確定的療效，同時不良反應(yīng)少。

綜上所述，本系統(tǒng)評價證實了穴位注射療法治療AHZ的確切療效，總結(jié)了穴位注射的優(yōu)勢。但由于納入的文章數(shù)量不足且質(zhì)量不齊，隨機化程度不高，研究對象本身存在差異，如年齡、性別、地域、病史等，研究對象的H2類型未明確劃分，此外對患有H2 外其他基礎(chǔ)疾病也鮮有提及；療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同；很少提及分配隱藏、退出及失訪等，可能造成結(jié)果偏倚。穴位注射治療AHZ臨床療效確切，而穴位注射單藥物與聯(lián)合療法的機理相對研究較少，血藥濃度的選擇、診療操作的規(guī)范化以及對穴位注射研究的機理仍要進一步確定。本研究所納入的文獻，存在一定的局限性。在今后的臨床試驗中，需進行高質(zhì)量的、大樣本、多中心RCT進一步加以驗證，同時注重隨機方法、分配隱藏方法、盲法的實施，完善帶狀皰疹的分型治療、不良反應(yīng)、PHN 發(fā)生率、治療的穩(wěn)定性、HZ 復(fù)發(fā)率等數(shù)據(jù)，以進一步明確穴位注射治療AHZ 的療效，注重HZ 早期的防治，為臨床治療AHZ，預(yù)防或減少PHN的發(fā)生提供參考依據(jù)。