腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)治療新生血管性青光眼的療效

克里木江·阿不拉,宋 艷,麥迪娜·那畢江,甫拉提·阿布都熱衣木,阿依努爾·艾買爾（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，新疆 烏魯木齊 830001）

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是指視網(wǎng)膜缺血損傷后，虹膜和小梁表面新生血管生長，阻塞房水排出通道，引起眼內(nèi)壓升高而導(dǎo)致患者視力下降的一類疾病，常見病因?yàn)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈栓塞等[1]。近年來，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率逐年上升，NVG 的發(fā)生率也呈上升趨勢。目前，睫狀體手術(shù)、復(fù)合小梁切除術(shù)、貝伐單抗等都是治療NVG 的方法[2]，但睫狀體手術(shù)極易導(dǎo)致眼球萎縮和低眼壓，復(fù)合小梁切除術(shù)效果差且并發(fā)癥多，而單用藥物治療效果不佳且易復(fù)發(fā)。有研究表明，Ex-press引流植入術(shù)治療NVG 效果顯著[3]，但其無法糾正病因，長期效果不佳[4]。雷珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的形成。有研究表明，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射可使虹膜新生血管消退，提高復(fù)合小梁切除術(shù)的治療效果[5]。還有研究報道，腔內(nèi)注射雷珠單抗配合Ex-press 引流可提高NVG治療有效率[6]。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）是一種多肽類生長因子，在機(jī)體內(nèi)可作用于小梁網(wǎng)，抑制房水流出，升高眼內(nèi)壓，在NVG的發(fā)生和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎兒肝及成人腎分泌的一種糖蛋白激素，可促使骨髓造血紅母細(xì)胞增殖與分化，增加體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)局部組織微血管的生成[7]，加速NVG 的發(fā)病進(jìn)程。本研究通過觀察單純Ex-press 引流植入術(shù)與腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)治療NVG 的療效，以明確腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press引流治療NVG的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年7 月至2020 年7 月我院眼科收治的NVG患者100例（100眼）作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組50例（50眼）。對照組中男27例（27眼），女23例（23眼）；年齡28～64歲，平均（43.8±3.2）歲；病程2～25 個月；原發(fā)疾病為糖尿病視網(wǎng)膜病變32 例（32 眼），視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞11 例（11眼），視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞4例（4眼），不明原因3例（3眼）；閉角型24例（24眼），開角型26例（26眼）。觀察組中男26例(26眼)，女24例(24眼)；年齡29～65歲，平均（44.3±3.6）歲；病程3～24 個月；原發(fā)疾病為糖尿病視網(wǎng)膜病變34 例(34 眼)，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞10 例(10眼)，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞3 例(3 眼)，不明原因3 例(3眼)；閉角型25例(25眼)，開角型25例(25眼)。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（J201704291），患者在治療前均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為NVG[8]；年齡28～65 歲；常規(guī)藥物治療無效；單眼青光眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并眼部感染；虹膜角膜內(nèi)皮綜合征；處于妊娠期或哺乳期；合并肝、腎功能受損；對雷珠單抗過敏；有眼部手術(shù)史。

1.2 治療方法

2 組患者治療前常規(guī)行血常規(guī)、尿常規(guī)、視力、眼壓等一般檢查，給予左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每次1～2滴，每日3次；術(shù)前用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，除去睫毛根部菌落、分泌物及皮質(zhì)碎屑等。

對照組給予單純Ex-press 引流植入術(shù)，患者取仰臥位，使用0.4 g/L 鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉，分別制作以顳上象限穹窿部為基底的結(jié)膜瓣（6 mm×8 mm）和基于顳上角膜緣的伸展到透明角膜內(nèi)的1/2 厚的鞏膜瓣（5 mm×5 mm），用25 G 針頭沿顳上方角膜緣刺入前房內(nèi)，注入黏彈劑，通過該切口將潤滑的Ex-press 青光眼引流器植入眼內(nèi)，引流管斜面朝向角膜內(nèi)面但不可接觸虹膜及角膜內(nèi)皮，用尼龍線將鞏膜瓣固定于角膜緣附近的引流管上，同時用可吸收線縫合球結(jié)膜及筋膜以關(guān)閉結(jié)膜切口。觀察組給予腔內(nèi)注射雷珠單抗配合Ex-press 引流植入術(shù)，使用一次性無菌注射器將0.05 mL 雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，批號：190312）注射于顳下象限角膜緣后3.5～4.0 mm處，拔針后按壓片刻，同時進(jìn)行前房穿刺，釋放少量房水。在雷珠單抗注射后2 周行Ex-press 引流植入術(shù)，方法同對照組。2 組患者術(shù)后常規(guī)給予妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，每天4次。

1.3 觀察指標(biāo)

采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表[9]分別于治療前和治療后4 周、3 個月測量2 組患者的視力，分為＞0.30、0.10～0.30、0.02～＜0.10、光感～指數(shù)、無光感5 個級別，比較2 組患者治療前后視力變化情況。于治療前及治療后4 周、3 個月，采用非接觸式眼壓計測定患者眼壓，比較2組患者眼壓變化情況。根據(jù)眼壓和視力變化情況評價2 組患者治療效果[10]，眼壓下降幅度≥30%或視力提高2 行為顯效，眼壓控制在0.80～2.80 kPa 或視力提高1 行為有效，達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)或惡化為無效。治療有效率=（顯效眼數(shù)+有效眼數(shù)）/總眼數(shù)×100%。于治療前與治療后4 周采用ELISA 法檢測2 組患者血漿和房水中TGF-β1 及血清和房水中VEGF、白介素-6（inter leukin-6, IL-6）、EPO 水平。記錄2 組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼壓與視力水平比較

治療后4 周、3 個月，2 組患者眼壓均較治療前降低，且觀察組眼壓明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。治療后4 周、3 個月，觀察組的視力較治療前明顯改善(P＜0.05)，而對照組無明顯改善（P＞0.05），2 組患者治療后4 周、3 個月的視力比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 2組患者治療前后眼壓比較（x-±s，n=50）

表2 2組患者治療前后視力比較[n=50，例(%)]

2.2 治療有效率比較

觀察組治療后顯效21 例（21 眼），有效22 例（22 眼），無效7 例（7 眼），治療有效率為86.00%；對照組治療后顯效16 例（16 眼），有效14 例（14 眼），無效20 例（20 眼），有效率為60.00%。觀察組治療有效率明顯高于對照組（P＜0.001）。

2.3 血清及房水中VEGF及IL-6比較

與治療前比較，2組患者治療后4周血清和房水中VEGF、IL-6水平均明顯降低，且觀察組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3、4。

表3 2組患者治療前后血清及房水中VEGF水平比較（x-±s，n=50，pg/mL）

表4 2組患者治療前后血清及房水中IL-6水平比較（±s，n=50，pg/mL）

表4 2組患者治療前后血清及房水中IL-6水平比較（±s，n=50，pg/mL）

組別對照組觀察組t P房水治療前688.94±66.26 689.57±63.86 0.048 0.961治療后4周518.87±52.35 463.53±39.84 5.948＜0.001 t 14.241 21.235 P＜0.001＜0.001血清治療前268.67±29.52 270.53±27.68 0.325 0.746治療后4周248.21±23.94 192.45±22.12 12.097＜0.001 t 3.806 15.582 P＜0.001＜0.001

2.4 血漿及房水中TGF-β1 及血清和房水中EPO 水平比較

與治療前比較，2組患者治療后4周血漿中TGF-β1水平和房水中TGF-β1、EPO水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組降低更明顯（P＜0.05）；2 組患者治療后4 周血清中EPO 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5、6。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組前房出血5 例（5 眼），角膜內(nèi)皮功能損傷3 例（3 眼），不良反應(yīng)發(fā)生率為16%，對照組角膜水腫5 例（5眼），不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組患者治療前后血漿及房水中TGF-β1比較（±s，n=50，pg/mL）

表5 2組患者治療前后血漿及房水中TGF-β1比較（±s，n=50，pg/mL）

組別對照組觀察組t P房水治療前158.47±115.21 156.89±117.62 0.068 0.946治療后4周105.58±86.34 73.34±45.63 2.334 0.022 t 2.598 4.683 P 0.011＜0.001血漿治療前3 912.65±2 425.68 3 967.49±2 398.57 0.114 0.910治療后4周2 924.57±1 987.43 2 186.26±1 345.74 2.175 0.032 t 2.228 4.580 P 0.028＜0.001

表6 2組患者治療前后血清及房水中EPO水平比較（±s，n=50，IU/L）

表6 2組患者治療前后血清及房水中EPO水平比較（±s，n=50，IU/L）

組別對照組觀察組t P房水治療前157.83±24.32 162.67±24.31 0.995 0.322治療后4周112.33±3.12 72.87±2.63 68.378＜0.001 t 13.122 25.969 P＜0.001＜0.001血清治療前23.62±3.94 24.71±4.32 1.318 0.191治療后4周22.58±4.12 23.18±4.25 0.717 0.475 t 1.290 0.618 P 0.200 0.538

3 討論

NVG 是在眼部缺血、缺氧等因素反復(fù)作用的情況下，前房及虹膜內(nèi)纖維組織增生同時伴有新生血管形成，從而阻塞房水排出通道，眼內(nèi)壓升高，隨著病情進(jìn)展，眼部缺血缺氧狀態(tài)持續(xù)加重，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致不可逆的視功能損傷，嚴(yán)重者可造成失明，已成為眼科最常見的致盲性疾病之一。目前，NVG 的治療方法主要有外科手術(shù)、抗VEGF 類藥物治療、靶向藥物治療等，然而單用效果均不佳。近年來，聯(lián)合治療已成為NVG 臨床方案的一種新趨勢[11]。Ex-press 引流植入術(shù)通過將過多的房水引流至鞏膜內(nèi)間隙，被毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管吸收，從而降低眼壓，治療效果顯著，已廣泛用于臨床[12]。雷珠單抗是一種第二代人源化的重組單克隆抗體片段，其可高親和力地與VEGF-A 結(jié)合，抑制新生血管的形成，降低血管通透性，促使房角及虹膜表面血管消退，進(jìn)而抑制NVG 的發(fā)展，是治療NVG的常用藥物。但有研究表明，雖然單純使用雷珠單抗能使新生血管消退但也是暫時性的，且并不能控制眼壓[13]。因此，本研究深入探討腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)治療NVG 的療效，并探索其可能的機(jī)制。

楊玉春[14]的研究發(fā)現(xiàn)，Ex-press引流前腔內(nèi)注射雷珠單抗可顯著提高患者視力水平，降低眼內(nèi)壓，提高NVG 的療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組眼壓緩解優(yōu)于對照組，治療有效率高于對照組，且觀察組視力改善明顯優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果相似，進(jìn)一步證實(shí)腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)的效果明顯優(yōu)于單純Ex-press 引流植入術(shù)。雷珠單抗可促使房角新生血管消退，減少術(shù)中出血，提高手術(shù)成功率，但降眼壓效果較差，Ex-press 引流植入術(shù)可有效降低眼內(nèi)壓，緩解青光眼癥狀，兩者聯(lián)合可相互補(bǔ)充[15]。

為探討腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)發(fā)揮療效的具體機(jī)制，本研究在治療前后對患者血漿及房水中TGF-β1，血清和房水中VEGF、IL-6和EPO水平進(jìn)行了檢測。VEGF 是一種促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，其可促進(jìn)新生血管形成。有研究發(fā)現(xiàn)，NVG 患者房水中VEGF 表達(dá)遠(yuǎn)高于非NVG 患者，VEGF 表達(dá)較高與NVG 的發(fā)病相關(guān)[16]。IL-6 是一種趨化因子，在眼內(nèi)，IL-6 主要由角膜上皮細(xì)胞、虹膜、睫狀體及視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞等分泌，且其與NVG 發(fā)展密切相關(guān)，患者血清及房水中IL-6 含量越高，病情越重[17]。本研究結(jié)果顯示，2 組患者在治療后VEGF、IL-6 水平均降低，且觀察組降低更明顯，與以往研究相似[18]。Ex-press引流前腔內(nèi)注射雷珠單抗可拮抗VEGF 的作用，降低血清及房水中VEGF 的濃度，減少新生血管的形成，降低前房角及虹膜表面血管通透性，從而減少新生血管內(nèi)IL-6的滲出，進(jìn)而導(dǎo)致血清及房水中VEGF、IL-6 水平降低。

TGF-β1 是由19q13 編碼的多肽類生長因子，正常機(jī)體內(nèi)TGF-β1 含量較低，但在缺血缺氧等刺激下其表達(dá)會升高。有研究發(fā)現(xiàn)，NVG 患者血漿及房水中TGF-β1 明顯升高，并與NVG 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，降低TGF-β1 表達(dá)對NBG 疾病控制和改善有積極意義[19]。EPO 是一種含唾液酸糖蛋白，當(dāng)眼部缺血缺氧時EPO呈高表達(dá)，促進(jìn)房角新生血管的形成，在NVG 疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用[20]。本研究中，2 組患者治療后4 周血漿中TGF-β1 及房水中TGF-β1、EPO 均明顯降低，且觀察組降低更明顯。表明腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)可有效降低患者血液及房水中TGF-β1 和房水中EPO 水平，這可能是因?yàn)镋x-press 引流可有效降低眼內(nèi)壓，阻斷前房內(nèi)缺血缺氧的惡性循環(huán)，改善眼部缺血缺氧狀態(tài)；同時，腔內(nèi)注射雷珠單抗可有效減輕眼部局部炎癥，降低血清及房水中VEGF 的濃度，進(jìn)而阻止NVG 的進(jìn)展，兩者聯(lián)合可進(jìn)一步緩解眼部缺血缺氧狀態(tài)。隨著TGF-β1 與EPO 水平的降低，虹膜及前房內(nèi)的炎癥也隨之減輕，從而進(jìn)一步提高腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)對NVG的治療效果。

綜上所述，腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合Ex-press 引流植入術(shù)治療NVG 可有效降低眼內(nèi)壓，改善患者視力，下調(diào)VEGF、IL-6、TGF-β1 和EPO 水平，進(jìn)而提高患者治療有效率，值得臨床廣泛應(yīng)用。