抗抑郁新藥獲批能有效減少自殺傾向嗎？

王珊

美國(guó)FDA （食品藥品監(jiān)督管理局）日前批準(zhǔn)楊森公司抗抑郁癥新藥艾氯胺酮（esketamine）上市。它是一種鼻噴霧劑，與口服抗抑郁藥一起用于治療難治性抑郁癥。此次批準(zhǔn)，使艾氯胺酮成為近30多年來(lái)首個(gè)具有新作用機(jī)制的抗抑郁藥物。

美國(guó)埃默里大學(xué)附屬醫(yī)院精神科醫(yī)師王丹昭告訴本刊，一般來(lái)說(shuō)，難治性抑郁癥，是指經(jīng)過(guò)2種或2種以上抗抑郁藥物足量足療程治療后，仍無(wú)明顯改善的抑郁癥?！?0%左右的抑郁癥患者會(huì)發(fā)展成為難治性抑郁癥。”王丹昭說(shuō)。

抑郁癥的治療黃金期開(kāi)啟于20世紀(jì)50年代，當(dāng)時(shí)研究人員在對(duì)抑郁癥自殺者的腦部標(biāo)本進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，這些人大腦內(nèi)三種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度低于常人，這三種神經(jīng)遞質(zhì)分別是5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺。這種在傳統(tǒng)上較為認(rèn)可的假設(shè)被稱(chēng)為“單胺神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”。

一直以來(lái)，科學(xué)家們致力于尋找抑郁癥和這三種神經(jīng)遞質(zhì)濃度之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。舍曲林、帕羅西汀以及我們常說(shuō)的百憂解等都是圍繞此機(jī)制探索的成果。這些藥物的出現(xiàn)，在一定程度上改善了抑郁患者的生活，但也有著嚴(yán)重的局限。“一是藥物的延遲作用，大多需要三到四周才能起效，很容易讓患者失去信心?！蓖醯ふ颜f(shuō)，副作用也影響著藥物的使用，“比如，百憂解可能帶來(lái)性功能障礙，男性患者不愿意服用。”

最為嚴(yán)重的則是對(duì)難治性抑郁患者不起作用。難治性抑郁癥已經(jīng)成了精神科醫(yī)生常常需要面對(duì)的難題，在美國(guó)，抑郁癥的治療成本為每年2000億美元，其中難治性抑郁癥的治療成本高達(dá)640億美元。在美國(guó)，每年發(fā)生超過(guò)4.1萬(wàn)例自殺事件，其中許多是因患者抑郁癥未得到治療或治療不良所致。

艾氯胺酮是氯胺酮的一種對(duì)映異構(gòu)體，可以通俗地理解為“變種”。氯胺酮我們都很熟悉，它是一種麻醉劑和動(dòng)物鎮(zhèn)定劑，用于手術(shù)或診斷過(guò)程中的麻醉。舞廳或聚會(huì)場(chǎng)所俗稱(chēng)的“K粉”就是指的氯胺酮。其實(shí)，從20世紀(jì)末21世紀(jì)初就有研究顯示，艾氯胺酮可有效改善難治性抑郁及急性自殺傾向。

氯胺酮對(duì)抑郁的作用機(jī)制與傳統(tǒng)抗抑郁藥物不同——傳統(tǒng)抗抑郁藥通過(guò)轉(zhuǎn)移大腦化學(xué)物質(zhì)的平衡如五羥色胺和多巴胺來(lái)工作，而氯胺酮?jiǎng)t被認(rèn)為改變了腦細(xì)胞相互通信的方式。它阻滯的是一個(gè)由谷氨酸激活的受體，叫作NMDA。NMDA會(huì)導(dǎo)致谷氨酸的失調(diào)，而這被認(rèn)為在抑郁癥中起著重要作用。

耶魯大學(xué)的Krystal、Berman、Charney及其同事早在2000年就通過(guò)研究單一的亞麻醉劑量氯胺酮，發(fā)現(xiàn)患者在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就可以迅速改善抑郁癥狀。這一特效使得艾氯胺酮在審批過(guò)程中獲得了快速通道和突破性療法認(rèn)定的兩項(xiàng)優(yōu)惠政策。

其實(shí)，最近的幾年內(nèi)，在美國(guó)靜脈輸注氯胺酮治療難治性抑郁已成為一門(mén)大生意。甚至有些診所在沒(méi)有配備精神科醫(yī)師或其他精神衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員的情況下只是通過(guò)在線學(xué)習(xí)就給患者進(jìn)行靜脈輸液，單次輸液的費(fèi)用為400～1000美元。這一超適應(yīng)證的治療手段也只需診所與患者事前簽訂知情協(xié)議書(shū)即可。2017年，英國(guó)牛津大學(xué)精神科醫(yī)生Rupert? McShane在一篇2017年4月在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》的文章中，曾呼吁針對(duì)氯胺酮更好地開(kāi)展監(jiān)管。

研究者們擔(dān)心氯胺酮被濫用以及其潛在的成癮作用?！奥劝吠墟?zhèn)定的效果，但過(guò)量地使用會(huì)導(dǎo)致使用者出現(xiàn)幻聽(tīng)幻象，甚至靈魂出竅的感覺(jué)?！蓖醯ふ颜f(shuō)。為此，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)艾氯胺酮上市時(shí)，特意強(qiáng)調(diào)，艾氯胺酮只能通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略的限制分配系統(tǒng)獲得，患者要在醫(yī)療保健提供者的監(jiān)督下使用這一藥物，且不能帶回家。艾氯胺酮的標(biāo)簽中也包含一個(gè)黑框警告，警告患者使用后的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此，科學(xué)家們依然擔(dān)心氯胺酮可能存在的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題?！鞍劝吠趯徟凶吡丝焖偻ǖ?，這意味著它還沒(méi)有經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?！蓖醯ふ颜f(shuō)。前FDA審查員、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)精神病學(xué)副教授Erick Turner也對(duì)此持一種中立的態(tài)度。他在接受紐約時(shí)報(bào)采訪時(shí)表示，“謝天謝地，我們現(xiàn)在有了與以往的抗抑郁藥不同的作用機(jī)制，但我對(duì)其持懷疑態(tài)度，就像露西經(jīng)常扶住足球讓查理踢一樣：每當(dāng)我們抱有希望，足球就會(huì)被抽走?！?/p>

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