真武湯類方對(duì)慢性心力衰竭患者心功能影響的貝葉斯Meta分析

周先強(qiáng) ，趙鵬宇 ，張?zhí)K賢 ，韓虹宇 ，潘寶峰 ，楊克敏 ，許敏 ，李秀娟 ，袁敏 ，張?zhí)灬?

1.上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200072； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬靜安區(qū)中心醫(yī)院，上海 200040；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)科技信息中心，上海 201203

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）因其患病率持續(xù)升高和年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不斷加重而日漸成為全球衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1]。中醫(yī)藥治療CHF 積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，2014版、2018版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》已連續(xù)將中醫(yī)藥治療作為藥物治療方法而推薦[2-3]。溫陽(yáng)利水法是中醫(yī)藥治療CHF的重要方法，真武湯及其類方是該治法的代表方劑。近年來(lái)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的真武湯類方治療CHF相關(guān)臨床研究大量發(fā)表，本研究應(yīng)用規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)[4-6]，對(duì)真武湯類方治療CHF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和貝葉斯Meta分析，以期獲得中醫(yī)藥治療CHF的臨床循證證據(jù)，為是否需要進(jìn)一步進(jìn)行高質(zhì)量中醫(yī)藥治療CHF隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）；排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究、個(gè)案、動(dòng)物試驗(yàn)、綜述等研究。

1.1.2 干預(yù)對(duì)象

研究對(duì)象年齡＞18歲，符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷明確提供了基于《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[2-3]、《歐洲心臟學(xué)會(huì)心力衰竭診斷和治療指南》[7]的依據(jù)，中醫(yī)辨證為心腎陽(yáng)虛或陽(yáng)虛水泛證。除外未提供明確診斷依據(jù)的研究。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（conventional Western medicine，CWM）[2-3]，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類藥物、血管擴(kuò)張藥物等指南或共識(shí)推薦的藥物；治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加真武湯或真武湯化裁，并保留真武湯原方面貌（加味不超過(guò)3味藥）。對(duì)照組采用非指南或共識(shí)推薦藥物治療，治療組未保留真武湯原方面貌的研究除外。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

臨床療效指標(biāo)主要包括基于紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)和中醫(yī)癥狀積分等制定的臨床療效判定指標(biāo)；心功能指標(biāo)主要包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。提供上述指標(biāo)明確數(shù)字化結(jié)果的研究納入，無(wú)明確數(shù)字化資料或數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤者除外。

1.2 文獻(xiàn)檢索

基于PICOS原則建立檢索策略。文獻(xiàn)檢索以關(guān)鍵詞和主題詞為檢索途徑，中文檢索詞包括：心力衰竭，慢性心力衰竭，真武湯，溫陽(yáng)利水，隨機(jī)對(duì)照等；英文檢索詞包括：heart failure，cardiac insufficiency，chronic heart failure，Zhenwu decoction，Zhenwutang，Zhen Wu Tang，warm yang to induce diuresis，warm yang to move water，warm the kidney to move water，randomized controlled，randomized controlled trials等。文獻(xiàn)檢索途徑無(wú)語(yǔ)種限制。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)），檢索時(shí)間范圍自建庫(kù)至2021年10月26日，并更新檢索至2022年7月31日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以萬(wàn)方數(shù)據(jù)為例，檢索式：主題=(((心衰OR 心力衰竭 OR 心功能衰竭 OR 心臟功能衰竭 OR 心功能不全 OR 心臟功能不全 OR 心功不全 OR 慢性心衰 OR 慢性心力衰竭 OR 慢性心功能衰竭 OR 慢性心臟功能衰竭 OR慢性心功能不全 OR 慢性心臟功能不全OR 慢性心功不全 OR 充血性心衰 OR 充血性心力衰竭OR 充血性心功能衰竭 OR 充血性心臟功能衰竭 OR 充血性心功能不全 OR 充血性心臟功能不全 OR 充血性心功不全)) and 主題=(真武湯 OR 溫陽(yáng)利水) and 主題=(隨機(jī)對(duì)照 OR 對(duì)照 OR 隨機(jī) OR RCT)) not 主題=(META分析 OR 系統(tǒng)評(píng)價(jià) OR 元分析 OR 系統(tǒng)綜述 OR 薈萃分析 OR 數(shù)據(jù)挖掘))。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以PubMed為例，檢索式：(heart failure[mh]) AND ((Zhenwu decoction[tw])OR (Zhenwutang[tw]) OR (Zhen Wu Tang[tw]) OR(warm yang to induce diuresis[tw]) OR (warm yang to move water[tw]) OR (warm the kidney to move water[tw])) AND ((randomized controlled trial[pt]) OR(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))。

同時(shí)手工檢索《中醫(yī)雜志》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中華中醫(yī)藥雜志》《中西醫(yī)結(jié)合雜志》《上海中醫(yī)藥雜志》《中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志》等部分中醫(yī)類核心期刊（2022年第1－6月出版期刊），查找灰色文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，然后按自行設(shè)計(jì)的表格輸入數(shù)據(jù)庫(kù)，完成后交叉核對(duì)，不一致處通過(guò)討論協(xié)商或通過(guò)第三方判斷解決。提取資料主要包括作者、發(fā)表年份、患者基本特征（如人數(shù)、性別、平均年齡等）、治療組和對(duì)照組干預(yù)措施的種類及治療結(jié)果、療程等內(nèi)容。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

應(yīng)用第2版Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具（Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials，ROB2）對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估[4，8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于NYHA心功能分級(jí)、中醫(yī)癥狀積分等臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)均為“顯效、有效、無(wú)效、加重”4個(gè)等級(jí)，屬于有序數(shù)據(jù)，故選擇累積比值比（COR）為效應(yīng)指標(biāo)[4-6]；LVEF、BNP、NT-proBNP 測(cè)量結(jié)局屬于連續(xù)型數(shù)據(jù)，且有基線和干預(yù)后2次測(cè)量值，因此將2組干預(yù)后與基線的變化值進(jìn)行差異比較，選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)[5-6]。

假定不同研究中的研究對(duì)象基本特征和研究設(shè)計(jì)與實(shí)施有可能會(huì)顯著影響治療效應(yīng)，因此選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并研究數(shù)據(jù)[9-10]。采用兩步法建模[5-6]：第一步分別計(jì)算每項(xiàng)研究的效應(yīng)量及其方差[6，10-12]；第二步通過(guò)擬合正態(tài)-正態(tài)層次模型合并數(shù)據(jù)。在貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型中[6]，將效應(yīng)參數(shù)先驗(yàn)分布指定為正態(tài)分布Normal（0，103），異質(zhì)性參數(shù)（研究間異質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)差τ）指定無(wú)信息先驗(yàn)分布uniform（0，5）。所有貝葉斯計(jì)算均通過(guò)馬爾可夫鏈蒙特卡洛（MCMC）抽樣實(shí)現(xiàn)，迭代100 000次且舍棄前20 000次迭代（退火）后進(jìn)行MCMC抽樣。所有效應(yīng)量以貝葉斯后驗(yàn)中位數(shù)及95%可信區(qū)間（credible interval，CrI）表達(dá)。若COR的95%CrI不包含1、SMD的95%CrI不包含0，則認(rèn)為2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以潛在尺度收縮因子（PSRF）上限等于或接近1（一般認(rèn)為＜1.1）判斷馬爾可夫鏈已收斂[6，13]。

以研究間異質(zhì)性方差（τ2）大小評(píng)估研究間異質(zhì)性。如果合并任一效應(yīng)量時(shí)，研究間異質(zhì)性方差較大（如τ2＞0.25），且提供該效應(yīng)量的研究數(shù)量在10個(gè)以上，則通過(guò)Meta回歸探索異質(zhì)性來(lái)源[4-6]，以研究水平協(xié)變量的回歸系數(shù)95%CrI不含0為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。事先考慮潛在特定研究水平協(xié)變量可能是干預(yù)時(shí)間（療程）和研究總體風(fēng)險(xiǎn)等。如果含有某個(gè)測(cè)量指標(biāo)研究數(shù)量在10個(gè)以上，則針對(duì)該指標(biāo)使用附加輪廓線漏斗圖評(píng)價(jià)潛在發(fā)表偏倚和小型研究效應(yīng)[14-15]。在頻率學(xué)框架下擬合隨機(jī)效應(yīng)模型作為敏感性分析，以最大限制性似然法估計(jì)τ2，以倒方差法合并數(shù)據(jù)，結(jié)果以效應(yīng)量點(diǎn)估計(jì)及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

使用R4.1.0 軟 件rjags 包、code 包、MASS 包、metafor包、meta包完成上述分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

按PRISMA2020指南進(jìn)行文獻(xiàn)篩選[16]。初檢共獲得1 718篇文獻(xiàn)，去重后得文獻(xiàn)973篇；通過(guò)閱讀題名和摘要，發(fā)現(xiàn)313篇文獻(xiàn)符合初篩標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)獲得的308篇文獻(xiàn)全文閱讀，共有22項(xiàng)研究[17-38]符合納入標(biāo)準(zhǔn)；更新檢索后新增3項(xiàng)研究[39-41]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入25項(xiàng)研究。文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入Meta分析研究的基本特征結(jié)果

25項(xiàng)研究涉及患者2 149例，其中治療組和對(duì)照組分別為1 080、1 069例，納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析研究的基本特征

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2?？傮w偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，除3項(xiàng)研究[27，35，41]為“有可能”外，其他研究[17-26，28-38]均為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

關(guān)于隨機(jī)化，10項(xiàng)研究[18，23-25，33，36-38，40-41]采用隨機(jī)數(shù)字法，1項(xiàng)研究[31]采用信封法，1項(xiàng)研究[18]采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法，3項(xiàng)研究[25，32-34]采用奇偶數(shù)字法，1項(xiàng)研究采用拋硬幣法[39]，其他研究?jī)H報(bào)告“隨機(jī)分配”，并未說(shuō)明具體方法；所有研究均未對(duì)隨機(jī)分配進(jìn)行隱藏，未使用盲法。所有研究均報(bào)告了治療組和對(duì)照組基線均衡。

關(guān)于干預(yù)分配，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)判斷，所有研究的研究對(duì)象和試驗(yàn)實(shí)施者在試驗(yàn)過(guò)程中均知曉分組。所有研究均未報(bào)告干預(yù)措施與常規(guī)醫(yī)療出現(xiàn)不同的偏離，均未提及是否應(yīng)用了意向性分析。

雖然所有研究均未報(bào)告有缺失數(shù)據(jù)，但因數(shù)據(jù)缺失是臨床研究常見(jiàn)現(xiàn)象，推測(cè)有些研究的研究對(duì)象出現(xiàn)脫落。雖然所有研究在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中并無(wú)不當(dāng)，但因部分測(cè)量是患者自我報(bào)告結(jié)局且已知曉接受的干預(yù)，推測(cè)結(jié)局測(cè)量者亦已知曉研究對(duì)象接受的干預(yù)。所有研究均無(wú)事先制定的研究方案，對(duì)前后測(cè)量的連續(xù)型數(shù)據(jù)沒(méi)有采用可能對(duì)應(yīng)的多種統(tǒng)計(jì)方法，如最終值vs最終值與基線的差值vs協(xié)方差分析等。大多數(shù)研究采用了錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)分析方法，如針對(duì)有序數(shù)據(jù)，僅2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)告采用Ridit分析，其他研究均報(bào)告采用卡方檢驗(yàn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

貝葉斯Meta分析模型中各參數(shù)相應(yīng)PSRF均等于或接近1，說(shuō)明馬爾可夫鏈均已收斂，后驗(yàn)抽樣可以用于統(tǒng)計(jì)推斷，見(jiàn)表2。

表2 各指標(biāo)貝葉斯和頻率學(xué)Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效指標(biāo)

臨床療效各指標(biāo)Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，真武湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組相比：針對(duì)NYHA心功能分級(jí)，經(jīng)貝葉斯Meta分析得到COR后驗(yàn)中位數(shù)及95%CrI 為2.50（1.95，3.19），提示NYHA心功能分級(jí)療效提高1個(gè)及以上等級(jí)的可能性增加了150%；95%CrI 不包含1，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與頻率學(xué)分析框架下擬合隨機(jī)效應(yīng)模型得到的結(jié)果基本一致，說(shuō)明結(jié)果可靠。針對(duì)中醫(yī)癥狀積分，得到COR后驗(yàn)中位數(shù)及95%CrI為3.30（2.20，5.08），提示中醫(yī)癥狀積分療效提高1個(gè)及以上等級(jí)的可能性增加了230%；95%CrI不包含1，說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與頻率學(xué)分析框架下擬合隨機(jī)效應(yīng)模型得到的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果可靠。

2.4.2 心功能指標(biāo)

心功能各指標(biāo)Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，真武湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組相比，可以提高LVEF和降低NT-proBNP。針對(duì)LVEF，經(jīng)貝葉斯Meta 分析得到SMD 后驗(yàn)中位數(shù)及95%CrI 為0.86（0.31，1.44）；針對(duì)NT-proBNP，得到的SMD后驗(yàn)中位數(shù)及95%CrI為-1.03（-2.04，-0.51），95%CrI均不包括0，提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)SMD的點(diǎn)估計(jì)絕對(duì)值均在0.8以上，說(shuō)明差異有較大的意義[6]。與頻率學(xué)分析框架下擬合隨機(jī)效應(yīng)模型得到的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果可靠。針對(duì)BNP，經(jīng)貝葉斯Meta 分析得到SMD后驗(yàn)中位數(shù)及95%CrI為-0.39（-0.99，0.01），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)頻率學(xué)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者結(jié)果不一致，提示該指標(biāo)Meta 分析結(jié)果不穩(wěn)健。

2.4.3 Meta回歸

采用單因素貝葉斯Meta回歸模型分別檢驗(yàn)總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)和病程在研究指標(biāo)LVEF和NT-proBNP的干預(yù)效應(yīng)調(diào)節(jié)因素，未發(fā)現(xiàn)它們與測(cè)量結(jié)局間有顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)。針對(duì)LVEF，總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)和病程的回歸系數(shù)后驗(yàn)中位數(shù)點(diǎn)估計(jì)和95%CrI 分別為-0.23（-1.86，1.43）和-0.01（-0.07，0.05）；針對(duì)NT-proBNP，總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)和病程的回歸系數(shù)后驗(yàn)中位數(shù)點(diǎn)估計(jì)和95%CrI 分 別 為-0.21 （ -1.85， 1.43） 和 0.04（-0.25，0.31）。

2.5 發(fā)表偏倚和小型研究效應(yīng)

含有測(cè)量結(jié)局NYHA 心功能分級(jí)、LVEF、NT-proBNP的研究超過(guò)10項(xiàng)，可進(jìn)行發(fā)表偏倚和小型研究效應(yīng)檢驗(yàn)。針對(duì)NYHA心功能分級(jí)繪制的漏斗圖，從視覺(jué)上和Egger法檢驗(yàn)（t=0.16，df=12，P=0.877 6）均提示無(wú)不對(duì)稱證據(jù)，見(jiàn)圖3。針對(duì)LVEF繪制漏斗圖，從視覺(jué)上和Egger法檢驗(yàn)（t=2.54，df=19，P=0.02）均提示存在不對(duì)稱；經(jīng)用剪補(bǔ)法增加7項(xiàng)研究后漏斗圖已對(duì)稱，而補(bǔ)充的6項(xiàng)研究位于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域（亮灰色和淺灰色區(qū)域），1項(xiàng)研究位于無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域（白色區(qū)域），表明引起該漏斗圖不對(duì)稱的原因可能是發(fā)表偏倚、研究間異質(zhì)性大等多因素，見(jiàn)圖4。針對(duì)NT-proBNP繪制漏斗圖，從視覺(jué)上和Egger法檢驗(yàn)（t=-4.39，df=9，P=0.002）均提示存在不對(duì)稱；經(jīng)用剪補(bǔ)法增加5項(xiàng)研究后漏斗圖已對(duì)稱，而補(bǔ)充的2項(xiàng)研究位于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域（亮灰色和淺灰色區(qū)域），3項(xiàng)研究位于無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域（白色區(qū)域），表明引起該漏斗圖不對(duì)稱的原因可能是發(fā)表偏倚、研究間異質(zhì)性大等多因素，見(jiàn)圖5。

圖3 觀測(cè)指標(biāo)為NYHA心功能分級(jí)的附加輪廓線漏斗圖

圖4 觀測(cè)指標(biāo)為L(zhǎng)VEF的附加輪廓線漏斗圖

圖5 觀測(cè)指標(biāo)為NT-proBNP的附加輪廓線漏斗圖

3 討論

系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)合并證據(jù)，從而可以回答某一特定問(wèn)題[4]，針對(duì)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和實(shí)施良好的RCTs進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，可提供醫(yī)療干預(yù)措施有效性和安全性的最佳臨床證據(jù)。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，Meta分析是用于合并不同研究結(jié)果最常用的統(tǒng)計(jì)方法[5，15]。

當(dāng)前，真武湯類方聯(lián)合西藥治療心力衰竭缺少足夠的能提供循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)的大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[42-43]，但存在眾多的單中心、小樣本研究，通過(guò)Meta分析對(duì)這些研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并有可能提供有用的臨床證據(jù)。固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型是Meta分析中最常用的2種統(tǒng)計(jì)模型[4，9]，隨機(jī)效應(yīng)分析策略假定不同研究的干預(yù)效應(yīng)不同[4]，而且可以將研究間異質(zhì)性（研究間方差）包含在模型中，因此最為常用，但如果納入Meta分析研究數(shù)量很少則隨機(jī)效應(yīng)模型難以估計(jì)研究間方差。與經(jīng)典的頻率學(xué)隨機(jī)效應(yīng)Meta分析相比，貝葉斯分析策略可以允許所有不確定性來(lái)源和吸取異質(zhì)性外部證據(jù)[4]。本研究預(yù)想到經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)價(jià)后納入研究的數(shù)量可能較少，加之考慮到隨機(jī)效應(yīng)模型從概念上更有吸引力[44]，因此選擇貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累，心力衰竭治療模式和目標(biāo)發(fā)生巨大變革。臨床上，藥物是心力衰竭的基礎(chǔ)治療，主要目標(biāo)有3個(gè)：降低病死率，預(yù)防因心力衰竭再入院，改善臨床狀態(tài)、心臟功能和生活質(zhì)量[45]。但針對(duì)CHF的中醫(yī)藥臨床研究很少將再入院作為觀察指標(biāo)，如本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅有1項(xiàng)研究[17]報(bào)告了治療期間1年內(nèi)因心力衰竭再入院的數(shù)據(jù)（治療組8例再次入院，對(duì)照組15例再次入院，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。有研究表明，NYHA 心功能分級(jí)、NT-proBNP、LVEF 是CHF中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)心源性死亡的重要替代指標(biāo)，且其中2個(gè)指標(biāo)同時(shí)存在時(shí)，能增強(qiáng)對(duì)心源性死亡指標(biāo)的代替能力[46]，因此重點(diǎn)分析了這些指標(biāo)。通過(guò)貝葉斯Meta分析發(fā)現(xiàn)，真武湯類方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能提高心功能，且增加LVEF、降低NT-proBNP水平，優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，提示能提高CHF的臨床療效。運(yùn)動(dòng)不耐受是CHF患者的重要困擾，因此改善臨床狀態(tài)越來(lái)越成為治療焦點(diǎn)。本研究主要分析了中醫(yī)癥狀積分指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)真武湯類方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低中醫(yī)癥狀積分，優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)必須嚴(yán)格評(píng)估研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別發(fā)表偏倚及其他偏倚等影響合并結(jié)果的因素。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低下，總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大多數(shù)為高風(fēng)險(xiǎn)；部分指標(biāo)所納入研究異質(zhì)性大，如針對(duì)LVEF繪制的附加輪廓線漏斗圖充分說(shuō)明了該問(wèn)題。這些因素可能影響合并結(jié)果的可靠性。因此，本研究在主分析的基礎(chǔ)上增加了敏感性分析，以考察主分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，真武湯類方聯(lián)用常規(guī)西醫(yī)治療可改善CHF患者心功能和臨床狀態(tài)等。但本研究的結(jié)論仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCTs予以驗(yàn)證。

基于本研究發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，建議今后研究抓住隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的核心問(wèn)題。①隨機(jī)化：應(yīng)詳述隨機(jī)分配序列的方法，注意隨機(jī)方案的隱藏與實(shí)施。②盲法：由于中藥特別是湯劑的安慰劑或模擬劑等的制備方法目前并不完善，實(shí)施盲法較為困難，但對(duì)于膠囊制劑等仍應(yīng)盡可能使用盲法。③對(duì)照：應(yīng)該以確實(shí)有效且規(guī)范的西醫(yī)治療方法為陽(yáng)性對(duì)照。④樣本量估算：應(yīng)根據(jù)研究目的，試驗(yàn)前進(jìn)行樣本量估算，以便下結(jié)論時(shí)有一定的把握度和避免浪費(fèi)人力資源及經(jīng)費(fèi)。