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    活血消癥益氣方對(duì)肝硬化模型大鼠糖脂代謝紊亂、氧化損傷的影響

    2023-07-12 17:31:26吳曉玲李力強(qiáng)吳偉斌張貴鋒
    云南中醫(yī)中藥雜志 2023年6期
    關(guān)鍵詞:糖脂代謝丙二醛谷胱甘肽

    吳曉玲 李力強(qiáng) 吳偉斌 張貴鋒

    摘要:目的? 為了闡明活血消癥益氣中藥復(fù)方干預(yù)肝硬化的作用機(jī)制,探討該復(fù)方對(duì)肝硬化模型大鼠肝功能、糖脂代謝紊亂、氧化損傷的影響。方法? SD大鼠40只適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,隨機(jī)分為空白組10只、造模組30只??瞻捉M自由喂養(yǎng),造模組采用四氯化碳復(fù)合法誘導(dǎo)構(gòu)建肝硬化大鼠模型。選擇24只造模成功的肝硬化模型大鼠隨機(jī)分為模型組、吡非尼酮組、活血消癥益氣方組,每組8只。模型組自由喂養(yǎng),吡非尼酮組、活血消癥益氣方組分別以吡非尼酮原藥粉、活血消癥益氣方中藥配方顆粒懸濁液灌胃,每日1次,干預(yù)治療8周。取大鼠肝臟組織和下腔靜脈血,肝組織切片后采用HE及Masson染色電鏡下觀察肝組織纖維化情況,采用試劑盒檢測(cè)大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBil、GLU、Tg,SOD、MDA、GSH、GSH-Px水平。結(jié)果? (1)空白組大鼠肝細(xì)胞大小均勻、排列整齊,未見(jiàn)明顯壞死、變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn);模型組大鼠肝臟匯管區(qū)、小葉間可見(jiàn)大量膠原纖維增生,肝小葉結(jié)構(gòu)破壞明顯并伴有明顯假小葉生成;吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠肝組織纖維化、肝細(xì)胞炎性浸潤(rùn)程度均較輕,結(jié)締組織增生少,肝細(xì)胞索排列比較整齊。(2)模型組大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBil、GLU、Tg,SOD、MDA、GSH、GSH-Px與空白組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)過(guò)8W的干預(yù)治療,吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠的AST、ALT、TBil、GLU、Tg,MDA水平顯著低于模型組(P<0.01),ALB、SOD、GSH、GSH-Px水平顯著高于模型組(P<0.01),TP水平與模型組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05);活血消癥益氣方組AST、ALT水平顯著低于吡非尼酮組(P<0.01),TG顯著高于吡非尼酮組(P<0.01),ALB、TBil、GLU、SOD、MDA、GSH、GSH-Px水平與吡非尼酮組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)。結(jié)論? 活血消癥益氣中藥復(fù)方能有效改善肝硬化模型大鼠肝功能損傷、肝纖維化,作用機(jī)制可能與調(diào)控糖脂代謝紊亂及SOD、MDA、GSH、GSH-Px等氧化應(yīng)激因子有關(guān)。

    關(guān)鍵詞:活血消癥益氣方;肝硬化;糖脂代謝;過(guò)氧化物歧化酶;丙二醛;谷胱甘肽

    中圖分類(lèi)號(hào):R657.3+1????? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B????? 文章編號(hào):1007-2349(2023)06-0076-06

    肝硬化(hepatic cirrhosis,HC)是慢性肝病進(jìn)展到以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成及肝內(nèi)外血管增殖為主要特征的病理階段[1,我國(guó)約有700萬(wàn)肝硬化患者,目前除了肝移植尚無(wú)有效治療方法。肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化階段的必經(jīng)階段,有逆轉(zhuǎn)的可能性,阻斷肝纖維化向肝硬化轉(zhuǎn)變是治療各種慢性肝病的重要手段[2。研究表明,目前臨床經(jīng)過(guò)有效驗(yàn)證并得到公認(rèn)的抗纖維化西藥很少,而中醫(yī)藥對(duì)抗肝纖維化發(fā)揮著重要作用[3。鱉甲消癥丸是廣東省名中醫(yī)李力強(qiáng)教授發(fā)明的一種治療肝病的中藥院內(nèi)制劑(粵藥制字Z20070356,ZL20150670167.3),具有活血消癥益氣之功效,已在臨床應(yīng)用30余年,能有效抗肝纖維化和改善乙型病毒性肝炎患者肝功能[4,為探索其作用靶點(diǎn)和療效機(jī)制,進(jìn)一步提高臨床療效,課題組觀察了活血消癥益氣方(鱉甲消癥丸原方)的中藥配方顆粒劑對(duì)肝硬化模型大鼠肝功能損害、糖脂代謝紊亂、氧化損傷的影響,結(jié)果報(bào)告如下。

    1? 材料與方法

    1.1? 材料

    1.1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物? 選擇SD大鼠40只(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào)SYXK(鄂)2017-0065)為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,雌雄各半,適應(yīng)性飼養(yǎng)1w,隨機(jī)分為空白組(Blank group)10只、造模組(Module building group)30只。造模成功后的大鼠24只,隨機(jī)分為模型組(Model group)、吡非尼酮組(Pirfenidone group)、活血消癥益氣方組(Huoxue Xiaozheng Yiqi recipe group,HXXZYQ group),每組8只??瞻讓?duì)照組8只入組觀察。

    1.1.2? 藥物與試劑? 中藥配方顆粒(批號(hào)1808001w,華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))、吡非尼酮原料藥粉(EB03028,購(gòu)于上海士鋒生物科技有限公司),高脂飼料(購(gòu)自湖北省疾控中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心),四氯化碳(貨號(hào)C805332,購(gòu)自上海麥克林生化科技有限公司),谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)試劑盒(貨號(hào)C010-2-1、C009-2-1、A045-2-2、A028-2-1、C019-1-1,購(gòu)自南京建成生物工程研究所),葡萄糖(GLU)/甘油三酯(TG)試劑盒(貨號(hào)F006-1-1、A110-1-1,購(gòu)自南京建成生物工程研究所),總過(guò)氧化物歧化酶(SOD)試劑盒和丙二醛(MDA)、總谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)試劑盒(貨號(hào)S0101M、S0131、S0056,購(gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司)

    1.2? 方法

    1.2.1? 動(dòng)物造模? 參考相關(guān)文獻(xiàn)[5采用四氯化碳復(fù)合法誘導(dǎo)造模:造模組大鼠給予高脂飼料+5%食用白酒溶液進(jìn)行飼養(yǎng),空白組用普通飼料及蒸餾水進(jìn)行飼養(yǎng)。造模組第1~2 W按0.2mL/100 g體重給予40%(v/v)四氯化碳橄欖油溶液灌胃,第3~12W按0.2mL/100 g體重給予50%(v/v)的四氯化碳橄欖油溶液灌胃??瞻捉M給予等量的橄欖油溶液。每周一、周四各灌胃1次,每周一大鼠稱(chēng)重1次,給藥劑量根據(jù)體重調(diào)整。在第12W末,隨機(jī)選擇正常組、造模組大鼠各2只,烏拉坦麻醉后取下腔靜脈血,檢測(cè)血清AST、ALT含量,觀察大鼠肝臟腫脹度,取肝組織HE染色及Masson染色后觀察肝纖維化情況。將造模組與空白組進(jìn)行對(duì)比,確定造模是否成功。

    1.2.2? 干預(yù)方法? 大鼠每日給藥劑量參考《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》進(jìn)行換算。吡非尼酮組按照120mg/kg劑量給予吡非尼酮原藥粉進(jìn)行灌胃干預(yù)治療,用小量溫水將藥物研磨為混懸液,加入適當(dāng)體積的溫水配置為灌胃液,再按照1mL/200 g體重灌胃。醋鱉甲1.5 g(相當(dāng)于飲片15 g)、醋莪術(shù)1.5 g(飲片15 g)、醋三棱1.5 g(飲片15 g)、西洋參4.5 g(飲片15 g)、炙黃芪1 g(飲片10 g)、醋白芍1.5 g(飲片15 g)、炒白術(shù)1.67 g(飲片10 g)、茯苓1 g(飲片10 g)、生大黃7.5 g(飲片5 g)、生甘草1.25 g(飲片7.5 g)、人工麝香0.5 g,配方顆粒融入120mL沸水中震蕩搖勻?yàn)榛鞈乙豪鋮s備用,按照1.23mL/100 g體重給活血消癥益氣方組大鼠灌胃??瞻讓?duì)照組和模型對(duì)照組的大鼠給予等量生理鹽水灌胃。每日干預(yù)1次,連續(xù)干預(yù)8周[6-7。

    1.2.3? 標(biāo)本采集及指標(biāo)檢測(cè)? 大鼠肝臟HE及Masson染色:將肝臟置于4%的多聚甲醛中固定24h以上,再制備成石蠟切片,HE染色及Masson染色后鏡下觀察肝組織損傷情況及纖維化程度。肝功能檢測(cè):大鼠下腔靜脈血以肝素抗凝,血樣3000轉(zhuǎn)低溫離心30min,再按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè),所得檢測(cè)結(jié)果換算為酶活力卡門(mén)氏單位。GLU/TG檢測(cè):取大鼠下腔靜脈血置于滅菌的EP管內(nèi),斜放于冰浴中,待血液自然凝固后3000轉(zhuǎn)低溫離心5min,取血清用GLu/TG試劑盒對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)。SOD檢測(cè):用抗凝管收集大鼠下腔靜脈血,顛倒混勻,3000轉(zhuǎn)低溫離心10min,取上清根據(jù)總SOD活性檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)。MDA檢測(cè):取大鼠下腔靜脈血置于滅菌過(guò)的EP管內(nèi),斜放于冰浴中,待血液自然凝固后4℃600 g低溫離心10min,取血清使用試劑盒對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)。GSH/GSH-Px檢測(cè):取大鼠下腔靜脈血以肝素抗凝,根據(jù)總GSH/GSH-Px檢測(cè)試劑盒要求處理血樣后,按說(shuō)明書(shū)步驟對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)[8。

    1.3? 統(tǒng)計(jì)分析? 結(jié)果數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(x±s),采用SPSS 22.0 for windows進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,組間比較采用one-ANOVA進(jìn)行分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2? 結(jié)果

    2.1? 各組大鼠肝組織病理切片結(jié)果的比較

    2.1.1? HE染色結(jié)果? 空白對(duì)照組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)正常,未見(jiàn)假小葉形成;肝細(xì)胞大小基本一致,細(xì)胞核居中,圍繞-中央靜脈呈條索狀排列,未見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性、壞死;匯管區(qū)無(wú)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維組織增生。模型組大鼠肝組織內(nèi)可見(jiàn)大量的寬厚纖維增生,將肝小葉分割成大小不等的肝細(xì)胞結(jié)節(jié),形成假小葉,肝索結(jié)構(gòu)模糊;匯管區(qū)可見(jiàn)明顯的纖維組織增生。吡非尼酮組和活血消癥益氣方組可見(jiàn)纖細(xì)的纖維組織增生,部分區(qū)域可見(jiàn)假小葉形成;匯管區(qū)有少量纖維組織增生。見(jiàn)圖1。

    2.1.2? Masson染色結(jié)果? 空白對(duì)照組的纖維組織位于匯管區(qū)周邊,未見(jiàn)假小葉形成。模型對(duì)照組匯管區(qū)周邊大量的纖維組增生,寬厚纖維組織向周邊肝組織延伸,形成假小葉。吡非尼酮組和活血消癥益氣方組可見(jiàn)染成藍(lán)色的纖維組織增生,厚度中等并形成假小葉,但假小葉較模型對(duì)照組顯著減少。見(jiàn)圖2。

    2.2? 各組大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBil結(jié)果的比較? 模型組大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBil與空白組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)過(guò)8W的干預(yù)治療,吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠血清AST、ALT、TBil水平顯著低于模型組(P<0.01),ALB水平顯著高于模型組(P<0.01),TP水平與模型組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05);活血消癥益氣方組大鼠血清AST、ALT水平顯著低于吡非尼酮組(P<0.01),而ALB、TBil水平與吡非尼酮組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

    2.3? 各組大鼠血清GLU、TG結(jié)果的比較? 模型組大鼠血清GLU、TG顯著高于空白組(P<0.01)。經(jīng)過(guò)8W的干預(yù)治療,吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠血清GLU、TG水平顯著低于模型組(P<0.01);活血消癥益氣方組大鼠血清GLU水平與吡非尼酮組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05),TG顯著高于吡非尼酮組(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表2。

    2.4? 各組大鼠血清SOD、MDA、GSH、GSH-Px結(jié)果的比較? 模型組大鼠血清SOD、MDA、GSH、GSH-Px與空白組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。經(jīng)過(guò)8W的干預(yù)治療,與模型組比較,吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠血清SOD、GSH、GSH-Px水平顯著增高(P<0.01),MDA水平顯著降低(P<0.01);活血消癥益氣方組大鼠血清SOD、MDA、GSH、GSH-Px水平與吡非尼酮組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

    3? 討論

    肝纖維化是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的彌漫性過(guò)度沉積以及異常分布,是肝臟對(duì)各種慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng),為各類(lèi)慢性肝病向肝硬化發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和影響慢性肝病預(yù)后的重要因素[9。由于肝纖維化是肝損傷后機(jī)體整體參與的一種修復(fù)反應(yīng),臨床研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)單一靶標(biāo)的藥物效果普遍不佳,目前尚無(wú)療效明確的化學(xué)藥物或生物藥物,近幾十年的研究和實(shí)踐證實(shí)中醫(yī)藥在肝纖維化防治領(lǐng)域顯示出療效優(yōu)勢(shì)。我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)的多個(gè)抗肝纖維化中藥制劑在臨床得到廣泛應(yīng)用,療效確切,未見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)道[10。廣東省名中醫(yī)李力強(qiáng)教授以《太平圣惠方》鱉甲丸為基礎(chǔ),研制了活血消癥益氣的中藥復(fù)方鱉甲消癥丸,用于治療肝硬化、肝炎等,30余年的臨床應(yīng)用表明,該中藥復(fù)方對(duì)預(yù)防肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈破裂出血、抗肝纖維化等有顯著效果[11-12,能明顯改善肝硬化患者肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水、蜘蛛痣、肝掌、舌邊瘀斑、脾腫大等癥狀;顯著降低門(mén)靜脈壓力和食管靜脈壓力,改善食管靜脈曲張,預(yù)防食管胃靜脈出血;改善肝纖維化,降低肝內(nèi)血管和門(mén)體側(cè)支血管阻力。

    本研究發(fā)現(xiàn),模型組大鼠血清AST、ALT、TP、ALB、TBil、GLU、Tg,SOD、MDA、GSH、GSH-Px與空白組比較有顯著差異,模型組大鼠肝組織內(nèi)大量寬厚纖維增生并分割正常的肝小葉,形成大小不等的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)即假小葉;假小葉內(nèi)肝細(xì)胞肝索結(jié)構(gòu)模糊,肝細(xì)胞未見(jiàn)異型性;匯管區(qū)大量纖維組織增生?;诟闻K在糖脂代謝中的核心地位,各種病因所致肝硬化都可能影響肝臟調(diào)控糖脂代謝的功能,糖脂代謝紊亂可以繼發(fā)于肝硬化,也可以是肝硬化的病因,或與肝硬化伴隨發(fā)生[13。高琦等[14發(fā)現(xiàn),肝硬化患者干預(yù)治療后血糖及TC顯著降低,提示隨著病情的好轉(zhuǎn)糖脂代謝紊亂得到了改善;宋健等[15發(fā)現(xiàn),肝硬化患者糖脂代謝異常隨著肝功能Child-Pugh分級(jí)增高而更加明顯。氧化應(yīng)激在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,在各種疾病所致的肝纖維化過(guò)程中均有不同程度的氧化應(yīng)激參與[16-17。SOD是一種抗氧化的酶,主要功能是保護(hù)氧化性損傷;MDA由多不飽和脂肪酸過(guò)氧化分解產(chǎn)生,被用來(lái)間接反應(yīng)機(jī)體的自由基代謝變化及細(xì)胞的損傷程度[18;肝硬化患者血清中普遍存在SOD低表達(dá)、MDA高表達(dá)情況[19-20。GSH是重要的細(xì)胞抗氧化劑,能有效清除氧自由基,解毒脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的親電性產(chǎn)物,維持蛋白質(zhì)的巰基狀態(tài),增強(qiáng)抗氧化能力,從而減輕肝纖維化[21。GSH-Px以GSH為底物和SOD、過(guò)氧化氫酶等一起清除機(jī)體活性氧,從而減輕和阻止活性氧的過(guò)氧化作用,研究顯示肝硬化患者肝組織GSH-Px較正常人顯著降低[22-23。臨床研究證實(shí)吡非尼酮具有廣譜抗肺、心、肝、腎纖維化及抗炎、抗氧化作用24。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)25-26,吡非尼酮能有效改善大鼠肝纖維化,作用機(jī)制可能與抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、減輕炎性反應(yīng)、抑制肝星狀細(xì)胞的活化及增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解等有關(guān),可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA含量、增加SOD活性而減輕肝纖維化。在本研究中,吡非尼酮組大鼠較模型組大鼠肝纖維化、肝細(xì)胞炎性浸潤(rùn)程度均較顯著減輕,結(jié)締組織增生減少,肝細(xì)胞索排列比較整齊,血清AST、ALT、TBil、GLU、Tg,MDA水平顯著低于模型組,血清ALB、SOD、GSH、GSH-Px水平顯著高于模型組,這與既往研究結(jié)果一致,進(jìn)一步證實(shí)了吡非尼酮治療肝纖維化的有效性。

    活血消癥益氣方由醋鱉甲、醋三棱、醋莪術(shù)、人工麝香、西洋參、炙黃芪、醋白芍、炒白術(shù)、茯苓、生大黃、生甘草等組成;醋鱉甲入肝消積、軟堅(jiān)散結(jié),麝香通竅活絡(luò)、活血消癥,為君藥;醋莪術(shù)與醋三棱活血行氣、消癥止痛,為臣藥;西洋參和炙黃芪補(bǔ)益氣血、扶益正氣,醋白芍柔肝止痛,炒白術(shù)和茯苓健脾益氣、利水祛濕,共為佐藥;生大黃活血化瘀、蕩滌濕熱,生甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥,共為使藥。諸藥合用,共奏益氣活血、化瘀消癥之功效,標(biāo)本同治。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)8W的活血消癥益氣方干預(yù)治療,病理切片顯示活血消癥益氣方組大鼠肝組織纖維化、肝細(xì)胞炎性浸潤(rùn)程度明顯減輕,結(jié)締組織增生顯著減少,肝細(xì)胞索基本排列整齊,血清AST、ALT、TBil、GLU、Tg,MDA水平顯著低于模型組,血清ALB、SOD、GSH、GSH-Px水平顯著高于模型組。表明活血消癥益氣方可以顯著改善肝硬化大鼠的肝纖維化和肝功能,作用機(jī)制可能與調(diào)控糖脂代謝紊亂及SOD、MDA、GSH、GSH-Px等氧化應(yīng)激因子相關(guān)?;钛Y益氣方組血清AST、ALT水平低于吡非尼酮組,TG高于吡非尼酮組,而TP、ALB、TBil、GLU、SOD、MDA、GSH、GSH-Px水平與吡非尼酮組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明血消癥益氣方改善肝硬化模型大鼠肝纖維化、糖代謝紊亂、氧化損傷的效果與吡非尼酮相當(dāng),而在改善肝功能、脂代謝紊亂方面的效果比吡非尼酮略差。

    綜上所述,經(jīng)過(guò)8W的干預(yù)治療,吡非尼酮組、活血消癥益氣方組大鼠AST、ALT、ALB、TBil、GLU、Tg,SOD、MDA、GSH、GSH-Px與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,病理切片結(jié)果提示肝纖維化、肝細(xì)胞損害明顯好轉(zhuǎn),表明吡非尼酮、活血消癥益氣方對(duì)肝硬化大鼠肝功能損傷、肝纖維化、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)均能有效抑制或一定程度逆轉(zhuǎn)?;钛Y益氣方值得在臨床用于肝硬化的治療。

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    (收稿日期:2022-11-10)

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