碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平治療雙向情感障礙躁狂發(fā)作的臨床研究

林瑞卿 林玲

（1 浙江省臺州市溫嶺市第五人民醫(yī)院精神科 溫嶺 317500；2 浙江省臺州市腫瘤醫(yī)院手術(shù)室 溫嶺 317500）

雙向情感障礙（BD）作為臨床較為常見的一種嚴(yán)重的精神疾病，屬于心境障礙范疇，主要特征為躁狂、抑郁或兩者混合發(fā)作，患者常合并認(rèn)知功能障礙，存在自殺、自殘傾向，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床對于BD 躁狂發(fā)作的治療以心理干預(yù)和藥物控制為主，其中碳酸鋰是常見的治療藥物，具有鎮(zhèn)靜作用，可有效緩解癥狀，但存在起效慢、療程長、不良反應(yīng)多等缺點，且單藥治療整體療效一般[2～3]。因此，應(yīng)在碳酸鋰基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物對BD 躁狂發(fā)作患者進行治療。富馬酸喹硫平是治療精神分裂癥常見藥物，近年來被逐步應(yīng)用于BD 躁狂發(fā)作患者的臨床治療中，且取得了較好療效[4～5]。鑒于此，本研究從認(rèn)知功能、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌、不良反應(yīng)等方面，探討碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平治療BD 躁狂發(fā)作的療效及安全性。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月至2022 年3 月在醫(yī)院接受治療的300 例BD 躁狂發(fā)作患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各150 例。對照組男78 例，女72 例；年齡25～58 歲，平均（42.69±4.56）歲；文化程度：小學(xué)40 例，中學(xué)78 例，大學(xué)及以上32 例；病程7～28 個月，平均（14.11±2.45）個月。研究組男81 例，女69 例；年齡26～59 歲，平均（43.21±4.72）歲；文化程度：小學(xué)38 例，中學(xué)76 例，大學(xué)及以上36 例；病程7～28 個月，平均（14.67±2.60）個月。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合BD 躁狂發(fā)作相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且為首次急性發(fā)病；年齡20～60 歲；監(jiān)護人或家屬自愿簽署知情同意書；躁狂量表（BRMS）評分不低于22 分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦器質(zhì)性疾病、精神分裂癥及其他嚴(yán)重疾?。粚μ妓徜?、富馬酸喹硫平等藥物過敏；入組前3 個月內(nèi)接受免疫抑制劑及抗精神病藥物治療；處于妊娠及哺乳期；合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 對照組采用碳酸鋰片（國藥準(zhǔn)字H43020372）治療，口服，0.25 g/次，1 次/d，7 d 內(nèi)根據(jù)病情變化情況逐漸將劑量調(diào)整至1.0～1.5 g/d，共治療8 周，服藥期間定期監(jiān)測血鋰濃度，防止發(fā)生鋰中毒。研究組在以上基礎(chǔ)上聯(lián)合富馬酸喹硫平緩釋片（國藥準(zhǔn)字H20203418）治療，口服，初始劑量100 mg/次，1 次/d，7 d 內(nèi)根據(jù)病情變化情況逐漸將劑量調(diào)整至400～800 mg/d，共治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。根據(jù)治療前后貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）評分變化情況進行評估，BRMS 評分下降＞75%為顯效，下降50%～75%為有效，下降＜50%為無效?？傆行轱@效與有效之和。（2）認(rèn)知功能。分別于治療前、治療8 周后采用威斯康星卡片測試法（WCST）、持續(xù)操作測試（CPT）、言語記憶測試（HVLT-R）對兩組認(rèn)知功能進行評估，評分高則認(rèn)知功能好。（3）炎癥反應(yīng)。分別采集兩組治療前、治療8 周后空腹靜脈血8 ml，對血液樣本進行離心處理，采用酶聯(lián)免疫吸附檢測（ELISA）法對兩組白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進行檢測。（4）氧化應(yīng)激。分別采用黃嘌呤氧化酶法、直接比色法對兩組治療前、治療8 周后超氧化物歧化酶（SOD）、胱甘肽過氧化物（GSH-PX）進行檢測。（5）神經(jīng)內(nèi)分泌水平。采用放射免疫法對兩組治療前、治療8 周后促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（Cor）、促甲狀腺激素（TSH）。（6）不良反應(yīng)。觀察兩組嗜睡、震顫、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為97.33%，高于對照組的88.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較 治療前，兩組WCST、CPT、HVLT-R 評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組WCST、CPT、HVLT-R評分均顯著升高，且研究組更高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較（分，）

表2 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較（分，）

注：與本組治療前相比較，*P＜0.05。

組別nWCST治療前治療8 周后HVLT-R治療前治療8 周后對照組研究組CPT治療前治療8 周后150 150 t P 37.26±3.65 37.81±3.82 1.275 0.203 43.51±4.25*47.33±2.55*9.440 0.000 2.03±0.45 2.06±0.48 0.558 0.577 3.02±0.51*3.55±0.44*9.637 0.000 20.47±1.92 20.15±1.85 1.470 0.143 23.62±2.34*26.56±2.41*10.719 0.000

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IL-1β、IL-2、TNF-α 水平相比無顯著差異（P＞0.05）；治療8 周后，兩組血清IL-1β、IL-2、TNF-α 水平均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比較，*P＜0.05。

組別nIL-1β（pg/L）治療前治療8 周后TNF-α（ng/L）治療前治療8 周后對照組研究組IL-2（pg/ml）治療前治療8 周后150 150 t P 95.21±7.25 94.58±6.85 0.774 0.440 70.52±5.11*52.69±5.03*30.455 0.000 145.62±12.25 144.32±11.42 0.951 0.343 134.19±11.06*121.52±12.58*9.264 0.000 111.25±10.52 110.34±11.02 0.732 0.465 69.54±6.02*56.25±5.21*20.445 0.000

2.4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組血清SOD、GSH-PX 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組血清SOD、GSH-PX 水平均顯著升高，且研究組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比較，*P＜0.05。

GSH-PX（U/L）治療前治療8 周后對照組研究組組別nSOD（μmol/L）治療前治療8 周后150 150 t P 52.65±5.69 53.41±5.35 1.192 0.234 75.41±7.25*85.69±7.54*12.037 0.000 64.35±5.25 64.74±5.36 0.637 0.525 85.41±6.58*96.52±7.69*13.444 0.000

2.5 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌水平比較 治療前，兩組ACTH、Cor、TSH 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組ACTH、Cor 水平均顯著降低，TSH 均顯著升高，且研究組ACTH、Cor 水平低于對照組，TSH 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌水平比較（）

表5 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌水平比較（）

注：與本組治療前相比較，*P＜0.05。

TSH（mIU/L）治療前治療8 周后對照組研究組組別nACTH（ng/L）治療前治療8 周后Cor（nmol/L）治療前治療8 周后150 150 t P 76.69±5.36 75.84±5.51 1.354 0.177 55.36±4.35*40.35±3.25*33.855 0.000 362.25±25.25 360.19±24.42 0.718 0.473 316.41±20.34*275.65±18.41*18.196 0.000 2.32±0.55 2.21±0.51 1.796 0.074 3.11±0.53*3.61±0.62*7.508 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

3 討論

近年來，隨著人們生活壓力的不斷增加，BD 躁狂發(fā)作的患病人數(shù)不斷增多，給家庭及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[7]。目前，BD 躁狂發(fā)作的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與神經(jīng)分化、遺傳、社會、心理、神經(jīng)內(nèi)分泌因素等有關(guān)[8]。臨床上常采用心靜穩(wěn)定劑、非典型抗躁狂藥物、抗癲癇藥物、抗精神病藥物等單獨或聯(lián)合使用的方式對BD 躁狂發(fā)作患者進行治療，不同的用藥方案具有不同的治療效果[9～10]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為97.33%，高于對照組的88.00%（P＜0.05）；治療8 周后兩組WCST、CPT、HVLT-R 評分均顯著升高，且研究組更高（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與黃惠紅等[11]研究結(jié)果基本相符。這提示碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平療效確切，可有效促進BD 躁狂發(fā)作患者認(rèn)知功能恢復(fù)，且安全性良好。分析原因在于：作為一種心靜穩(wěn)定劑，碳酸鋰可通過抑制腦神經(jīng)去甲腎上腺素的分泌和釋放，并促使再攝取，進而緩解BD 躁狂發(fā)作的攻擊行為[12]。富馬酸喹硫平是一種非典型抗精神病藥物，可通過阻斷中樞多巴胺受體和5-羥色胺受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗精神病作用，同時對不同受體亞型具有高度選擇性[13]。碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平具有協(xié)同作用，可從不同機制、不同途徑緩解BD 躁狂發(fā)作患者癥狀，改善認(rèn)知功能。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)參與了BD 躁狂發(fā)作的生理病理過程，炎癥反應(yīng)通過損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，造成認(rèn)知功能下降，促進BD 躁狂發(fā)作的發(fā)生和發(fā)展[14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激也參與了BD躁狂發(fā)作生理病理過程[15]。BD 躁狂發(fā)患者自身氧自由基清除能力下降，導(dǎo)致腦部相關(guān)區(qū)域產(chǎn)生氧化損傷，造成相關(guān)認(rèn)知及行為癥狀。此外，BD 躁狂發(fā)作與神經(jīng)內(nèi)分泌水平密切相關(guān)[16]。BD 躁狂發(fā)作患者普遍存在ACTH、Cor 水平上升的情況，且ACTH、Cor水平越高，患者躁狂癥狀越嚴(yán)重。TSH 具有和多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)相同的酪氨酸前體，參與了心境障礙的發(fā)病過程。本研究結(jié)果顯示，治療8周后兩組血清SOD、GSH-PX、TSH 水平均顯著升高，且研究組更高，血清IL-1β、IL-2、TNF-α、ACTH、Cor 水平均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。這表明碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善BD 躁狂發(fā)作患者認(rèn)知功能，促進恢復(fù)。

綜上所述，碳酸鋰聯(lián)合富馬酸喹硫平治療BD躁狂發(fā)作療效確切，可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善認(rèn)知功能，且用藥安全性較好。