火把花根片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療IgA 腎病的效果及作用機(jī)制

郭敏 杜躍亮

（河南省漯河市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 漯河 462000）

免疫球蛋白A（IgA）腎病是一種常見的慢性進(jìn)展性疾病，其發(fā)病率占原發(fā)性腎小球腎炎的40.0%～47.2%，且15%～40%的IgA 腎病會在10～20 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[1]。本病主要特征是腎系膜IgA與循環(huán)IgA 沉積異常，患者常表現(xiàn)為進(jìn)行性腎?。I病綜合征、蛋白尿無伴隨血尿）、無癥狀血尿（鏡下血尿、肉眼血尿等），且伴有不同程度的蛋白尿，嚴(yán)重影響患者的身心健康[2～3]。目前，西醫(yī)臨床常采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療IgA 腎病，其中氯沙坦鉀片屬于一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，可延緩終末期腎病，但在改善患者免疫功能與腎功能上效果受限[4]?；鸢鸦ǜ置辖鹌?、背雷公藤等，始載于《本草綱目》，主歸脾、肝二經(jīng)，具有抑制炎癥，抑制并拮抗炎癥介質(zhì)、免疫抑制等作用，目前廣泛用于腎病綜合征、慢性腎小球腎炎等腎臟疾病治療中[5]。本研究分析火把花根片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療IgA 腎病的療效，及對患者腎功能、體液免疫、中醫(yī)證候積分的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫(yī)院2020 年4 月至2022 年4月收治的氣陰兩虛型IgA 腎病患者100 例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組50 例，男、女分別為27 例、23 例；年齡24～59 歲，平均（41.16±3.33）歲；Lees 分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為12 例、25 例、13 例；病程3 個月至11 年，平均（5.69±1.45）年。實驗組50 例，男、女分別為26 例、24 例；年齡23～63 歲，平均（42.06±3.84）歲；Lees 分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為10 例、24 例、16 例；病程5 個月至13 年，平均（6.01±1.52）年。兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)漯河市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合《腎臟病學(xué)（第3 版）》[6]中IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)氣陰兩虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]：主癥為腹脹或納少、疲倦乏力、腰膝酸軟，次癥為口干、咽痛、尿頻、便溏；脈細(xì)、舌紅、有齒痕。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；神志清醒；糖代謝正常；自愿簽署知情同意書；Lees 分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)。伴有過敏性紫癜腎炎、腎腫瘤、糖尿病腎病、高血壓腎病、急性間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、腎結(jié)核、新月體腎炎等其他腎臟疾??；凝血功能障礙；活動性出血性疾病；入組前3 個月接受細(xì)胞毒藥、免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素治療；患有急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；患有感染性疾??；處于妊娠期或哺乳期；惡性腫瘤或其他臟器功能嚴(yán)重不全。

1.3 治療方法 入院后所有患者均接受常規(guī)治療（如降脂、抗凝、降壓等），在此基礎(chǔ)上對照組采用氯沙坦鉀片治療：氯沙坦鉀片（國藥準(zhǔn)字H20070264）口服，100 mg/次，1 次/d，治療6 個月。實驗組采用氯沙坦鉀片聯(lián)合火把花根片治療：氯沙坦鉀片口服，100 mg/ 次，1 次/d；火把花根片（國藥準(zhǔn)字Z20027411）口服，5 片/ 次，3 次/d，餐后30 min 服用，治療6 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]評估給藥6 個月后兩組臨床療效：24 h尿蛋白定量≤0.3 g，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞≤3 個/高倍視野或0.8 個/μl，臨床體征、癥狀基本消失為臨床控制；24 h 尿蛋白定量、尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞比治療前降低≥50%，臨床體征、癥狀明顯好轉(zhuǎn)為顯效；24 h尿蛋白定量比治療前降低≥25%，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞比治療前降低≥5%，臨床體征、癥狀小部分緩解為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)視為無效?？傆行榕R床控制、顯效與有效之和。（2）血清實驗室指標(biāo)。采集患者治療前、治療6 個月后3 ml 空腹外周靜脈血，離心半徑6 cm，離心率2 500 r/min 離心10 min 后取上層血清，通過全自動生化儀測定血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）水平，借助全自動特種蛋白分析儀散射比濁法測定IgA、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）水平。（3）中醫(yī)證候積分。通過積分法評估患者治療前、治療6 個月后中醫(yī)證候變化，腹脹納少、疲倦乏力、腰膝酸軟、口干咽痛、尿頻便溏5 個證候計分0、1、2、3 分，表示無、輕、中、重，分值低癥狀輕。（4）用藥安全性。觀察肝功能、血常規(guī)、血壓、血鉀等安全性指標(biāo)是否異常。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料用（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 實驗組治療總有效率比對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組體液免疫功能指標(biāo)對比 治療前兩組IgA、IgE、IgG、C3、C4 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；實驗組治療后IgA、IgE 水平低于對照組，IgG、IgM、C3、C4 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組體液免疫功能指標(biāo)對比（g/L，）

表2 兩組體液免疫功能指標(biāo)對比（g/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別nIgA治療前治療后IgG治療前治療后對照組實驗組IgE治療前治療后50 50 t P 3.85±0.46 3.76±0.36 1.090 0.279 3.02±0.52*2.63±0.46*3.972 0.000 42.63±3.65 42.15±3.46 0.675 0.501 38.11±4.32*32.65±4.02*6.543 0.000 9.03±0.32 9.16±0.39 1.822 0.072 11.20±0.46*12.85±0.63*14.957 0.000 C4治療前治療后對照組實驗組組別nIgM治療前治療后C3治療前治療后50 50 t P 0.97±0.35 0.95±0.42 0.259 0.796 1.11±0.38*1.28±0.29*2.515 0.014 0.75±0.13 0.73±0.16 0.686 0.494 1.02±0.16*1.22±0.18*5.872 0.000 0.18±0.06 0.19±0.07 0.767 0.445 0.22±0.08*0.28±0.07*3.991 0.000

2.3 兩組腎功能指標(biāo)對比 治療前兩組BUN、SCr、CysC 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；實驗組治療后BUN、SCr、CysC 水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)對比（）

表3 兩組腎功能指標(biāo)對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別nBUN（mmol/L）治療前治療后CysC（mg/L）治療前治療后對照組實驗組SCr（μmol/L）治療前治療后50 50 t P 8.36±2.51 8.29±2.42 0.142 0.887 7.02±0.95*6.52±0.88*2.730 0.008 82.32±4.51 81.65±3.65 0.817 0.416 76.52±3.65*72.15±4.32*5.464 0.000 1.72±0.32 1.75±0.29 0.491 0.624 1.48±0.21*1.16±0.19*7.990 0.000

2.4 兩組中醫(yī)證候積分對比 治療前兩組中醫(yī)證候積分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；實驗組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候積分對比（分，）

表4 兩組中醫(yī)證候積分對比（分，）

組別n治療前治療后tP對照組實驗組50 50 4.223 7.907 0.000 0.000 t P 9.23±2.52 9.16±2.35 0.144 0.886 7.52±1.36 6.35±0.89 5.090 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 所有患者用藥期間未見明顯不良反應(yīng)，肝功能、血常規(guī)、血壓、血鉀等安全性指標(biāo)未見異常。

3 討論

古代中醫(yī)學(xué)中并無IgA 腎病的病名，按其癥狀與特點(diǎn)歸屬于“腰痛、血尿、虛勞”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為其核心病機(jī)為正虛邪實，本病多因下焦?jié)駸?、感受風(fēng)熱之邪致熱傷血絡(luò)；或氣虛不固、血溢脈外；或陰虛內(nèi)熱、虛火灼絡(luò)；或瘀血阻絡(luò)、腎絡(luò)受損[9]。本病病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實，標(biāo)實以瘀血阻絡(luò)為主，本虛以氣陰兩虛為多。基于上述病機(jī)，中醫(yī)主張治療IgA 腎病的重點(diǎn)在于活血化瘀、益氣養(yǎng)陰?；鸢鸦ǜ瑢儆谝环N中草藥制劑，具有高效、低毒、價格低等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究結(jié)果顯示，實驗組治療總有效率及治療后IgG、IgM、C3、C4 水平比對照組高，BUN、SCr、CysC、IgA、IgE 水平與中醫(yī)證候積分比對照組低，證實IgA 腎病患者接受火把花根片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療效果明顯，可減少尿蛋白排泄，改善體液免疫與腎功能。從整體上而言，火把花根片可能具有以下作用機(jī)制：（1）火把花根片可增加C3、C4 水平，降低IgA、IgE 水平，進(jìn)而抑制體液免疫；同時，其還可誘導(dǎo)外周血CD8+T 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞免疫[10]。（2）火把花根片可從轉(zhuǎn)錄水平上降低細(xì)胞因子水平，進(jìn)而對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生減輕或抑制作用。（3）火把花根片可減少炎性滲出物及水腫，降低炎癥過程中毛細(xì)血管通透性，從而減輕腎臟炎癥，減少疾病對腎臟的損傷作用。秦蘇楊等[11]基于GEO 基因芯片、分子對接技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析火把花根片的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，火把花根片可通過多通路[核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、TFN 等信號通路]、多靶點(diǎn)[血清白蛋白（ALB）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、纖維連接蛋白（FN1）等]來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，修復(fù)血管損傷，降低血尿、蛋白尿程度，以達(dá)到治療IgA 腎病、延緩病情進(jìn)展的效果。從各成分上來看，火把花根片主要成分包括雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯酮等：（1）雷公藤甲素具有抗腫瘤、免疫抑制、抗增殖、抗炎等功效。Zhao L等[12]研究報道，雷公藤甲素可通過CARD9/p38 絲裂原活化蛋白激酶（CARD9/p38 MAPK）通路促進(jìn)自噬，從而抑制IgA 腎病系膜細(xì)胞增殖。He L 等[13]在IgA 腎病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可通過下調(diào)人隱熱蛋白/TOLL 樣受體4（NLRP3/TLR4）表達(dá)，改善炎癥體介導(dǎo)的促炎因子產(chǎn)生，從而發(fā)揮減輕腎臟炎癥反應(yīng)的作用。（2）雷公藤紅素可降低尿白蛋白排泄，抑制腎臟氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，改善腎臟功能。Zhang M 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可通過抑制NF-κB p65 與p38 MAPK 表達(dá)，調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB信號通路，進(jìn)而延緩腎功能損傷，保護(hù)腎臟功能。（3）雷公藤內(nèi)酯酮可促進(jìn)B 細(xì)胞免疫功能，抑制T 細(xì)胞增殖反應(yīng)[15～16]。因此，由上述各成分組成的火把花根片可發(fā)揮免疫抑制、抗炎、保護(hù)腎臟等作用。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，所有患者用藥期間均未見明顯不良反應(yīng)，肝功能、血常規(guī)、血壓、血鉀等安全性指標(biāo)未見異常，證實火把花根片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療的安全性高，患者可耐受。

綜上所述，采用火把花根片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療IgA 腎病效果明顯，可減少尿蛋白排泄，減少疾病對腎臟的損傷作用，改善體液免疫，且安全性高。