糖尿病性黃斑水腫的診斷和治療進展

孔令勇

【摘 要】糖尿病的主要微血管并發(fā)癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR），DR所導致的視力低下和盲癥已成為影響糖尿病患者恢復的重要因素。糖尿病性黃斑水腫（DME）以影響中心視力為主，可發(fā)生在DR的任何一期。隨著對DME發(fā)病機制研究的不斷深入，在應用眼底彩色照相、光學相干斷層掃描（OCT）和傳統(tǒng)激光等對DME進行診治的同時，多種新興的檢查和治療方法隨之出現(xiàn)。本文將對現(xiàn)有DME的診斷和治療方法進行綜述，以期對未來DME診療提供參考。

【關鍵詞】糖尿病性黃斑水腫；光學相干斷層掃描；抗血管內(nèi)皮生長因子

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）10-0188-04

Progress in the Diagnosis and Treatment of Diabetic Macular Edema

KONG Ling-yong1，2

（1.School of Medicine， Yangzhou University， Yangzhou 225000， Jiangsu， China； 2.Yangzhou Jiangdu Peoples Hospital， Yangzhou 225200， Jiangsu， China）

【Abstract】The main microvascular complication of diabetes is diabetic retinopathy （DR）. The low vision and blindness caused by DR have become an important factor affecting the recovery of diabetic patients. Diabetic macular edema （DME） mainly affects central vision and can occur in any stage of DR. With the deepening of the research on the pathogenesis of DME， a variety of new examination and treatment methods have emerged while using fundus color photography， optical coherence tomography （OCT） and traditional laser to diagnose and treat DME. This article will review the existing diagnosis and treatment methods of DME in order to provide reference for the future diagnosis and treatment of DME.

【Key words】Diabetic macular edema； Optical coherence tomography； Anti-vascular endothelial growth factor

國際糖尿病聯(lián)盟研究顯示[1]，大約每3例糖尿病患者中有1例糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）患者。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是DR的常見臨床表現(xiàn)，是黃斑區(qū)血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破壞，毛細血管滲漏，細胞外液增加導致的視網(wǎng)膜水腫增厚[2]。隨著DME研究的深入和OCT的應用，基于黃斑中心是否受累，2017年國際眼科學會將DME分為兩類：①未累及中心凹的黃斑水腫（non-centre involving diabetic macular edema，NCI-DME）：黃斑視網(wǎng)膜增厚未累及中心凹直徑1 mm內(nèi)；②累及中心凹的黃斑水腫（centre involving diabetic macular edema，CIDME）：黃斑視網(wǎng)膜增厚累及中心凹直徑1 mm內(nèi)。中心視力損害的主要原因為視網(wǎng)膜水腫增厚累及黃斑中心凹，是CI-DME的特征。因此，減少DR的發(fā)生，控制DME的發(fā)展，已成為目前臨床研究的重點?；诖?，本文對DME的診斷和治療進展進行綜述，以期為臨床相關治療提供參考。

1 DME的診斷

1.1 眼底彩色照相 眼底彩色照相廣泛應用于各種眼科疾病的初步篩查，比如DR繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema，ME）。常用的眼底彩色照相系統(tǒng)，其免散瞳檢查范圍通常為30°或45°，經(jīng)散瞳后該系統(tǒng)可進行標準七視野立體拍攝，檢查范圍可覆蓋全視網(wǎng)膜約30%的位置[3]。掃描激光彩色眼底照相系統(tǒng)（scanning laser ophthalmoscope，SLO）是目前最流行的眼底檢查系統(tǒng)，通過眼內(nèi)中心視角測量方式實現(xiàn)小瞳下采集水平200°、垂直170°的超大眼底視野范圍，能呈現(xiàn)約80%視網(wǎng)膜范圍[4]。但是免散瞳眼底彩色照相、標準七視野立體拍攝及SLO在DR及DME的檢出率比較無較大差異。

1.2 熒光素眼底血管造影 熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）是一種有創(chuàng)的診斷方法，供DME使用。DME在行FFA檢查時，常表現(xiàn)為：初期黃斑區(qū)毛細血管的熒光滲漏，晚期黃斑區(qū)的彌漫性或花瓣狀的染料積存。FFA可以對DR的分期進行判斷，并對相關治療進行指導。對于適合激光治療DME患者，F(xiàn)FA能夠顯示視網(wǎng)膜的無灌注區(qū)、微血管瘤（microaneurysm，MA）、滲漏區(qū)域及新生血管（neovascularization elsewhere，NVE），判斷是否存在黃斑缺血[5]。FFA檢查中也有一些不良反應：①輕度不良反應：一過性的惡心嘔吐、噴嚏等；②中度不良反應：蕁麻疹、暈厥、血栓性靜脈炎、發(fā)熱等；③重度不良反應：可累及心臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)，甚至導致死亡。

1.3 光學相干斷層掃描 光學相干斷層掃描（OCT）是一種無創(chuàng)斷層掃描成像技術，通過測量反射光的時間間隔，獲得組織的斷層圖像，可清晰地顯示各層視網(wǎng)膜的細微結(jié)構，并可對黃斑區(qū)各組織層次結(jié)構進行定性和定量分析，能夠準確地測量黃斑厚度，被用于診斷ME。根據(jù)OCT，常將ME分為三類：視網(wǎng)膜彌漫性增厚、黃斑囊樣水腫、漿液性視網(wǎng)膜脫離[6]。在OCT的基礎上產(chǎn)生了光學相干斷層掃描血管成像技術（optic coherence tomography angiograph，OCTA）。OCTA也是一種非侵入式的成像技術，不需要借助造影劑即可獲得詳細的眼部血管圖像。OCTA的原理是連續(xù)對同一部位進行B掃描，獲得從血流和相鄰組織反射回來的信號，比較反射信號隨時間的變化情況。這些變化來源于視網(wǎng)膜血流中運動的紅細胞，而血流以外的組織是保持靜止的[7]。嚴重腎功能不全及對造影劑過敏的患者，不建議行FFA檢查，但可行OCTA檢查。OCTA檢查結(jié)束后進行拼圖，可以識別視網(wǎng)膜無灌注區(qū)及評估黃斑缺血情況。在對DME進行診斷時，OCTA能更好顯示中心凹無灌注區(qū)，而FFA則更擅長識別微動脈瘤。對于不能行FFA檢查的患者，可行超廣角OCTA檢查，從而對DR和DME進行評估。

1.4 基于人工智能的診斷方法 已研發(fā)出DME的OCT自動分割系統(tǒng)，該系統(tǒng)該系統(tǒng)通過識別262張OCT影像，能夠自動對3種不同類型的DME進行分割，幫助調(diào)整臨床中的診斷和治療方案，使患者的生活質(zhì)量得到提高[8]。目前，DME的FFA自動識別系統(tǒng)已被研發(fā)。與臨床工作者進行的人工分析相比，自動檢測不僅能快速得到標準統(tǒng)一的結(jié)果，還能夠降低醫(yī)療成本。

2 DME的治療

2.1 全身治療 DME患者最基礎、最根本的全身治療是控制血糖?！段覈悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）》已將嚴格控制糖尿病患者的血糖，改為科學控制血糖，即讓糖尿病患者的血糖穩(wěn)定在合理的水平，避免大范圍波動。同時減少因嚴格控制血糖帶來的不良反應，如低血糖危象等?？刂苹颊叩难?、血脂和血壓會降低BRB損傷的進展速度，也會降低其他血管并發(fā)癥的發(fā)生率。血壓升高導致的血管變化與血糖升高導致的血管異常相互影響，強化血壓控制可以降低DR和DME的發(fā)生和進展[1]。

2.2 口服藥物治療 碘劑作用于血—視網(wǎng)膜外屏障是DME治療的主要機理。碘離子可能是直接作用于血-視網(wǎng)膜外屏障的視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE），使RPE的代謝和功能提高從而發(fā)生作用。臨床研究證明[9]，碘劑可以產(chǎn)生抑制抗體，起到抗炎的作用，對視網(wǎng)膜的代謝有改善作用。

2.3 抗血管內(nèi)皮生長因子治療 抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在DME的病理發(fā)展過程中參與了BRB破壞，引起了血管滲漏和NVE[10]。目前已成為DME的一線治療手段，抗VEGF藥物可有效抑制NVE的形成，緩解血管滲漏，提高患者的視力。國內(nèi)批準上市的眼內(nèi)抗VEGF藥物主要有：雷珠單抗及康柏西普、阿柏西普。雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可以針對VEGF-A的所有亞型[11]。雷珠單抗眼內(nèi)注射目前推薦的方案是：1次/月，連續(xù)3個月的初始治療之后按需治療（pro re nata，PRN）[1]?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的融合蛋白類抗VEGF藥物，能通過拮抗VEGFR信號傳導，抑制新生血管生長，有作用時間長、親和力高及多靶點等優(yōu)點。臨床上康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療DME均具有較好的療效[1]。阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤生長因子的抑制劑。阿柏西普推薦5+Q8W方案。針對中心視力下降的CIDME患者，抗VEGF藥物的早期、強化負荷治療非常重要，常采取5～6次的初始治療方案[12]；對預期需多次注藥的患者，應注重對患者病情的評估，并考慮患者個體情況選擇臨床治療方案，從而保證患者獲得更佳治療效果[1]。

2.4 激光治療 激光治療一直是治療DME的標準方法，直到抗VEGF藥物治療出現(xiàn)。激光治療能封閉無灌注區(qū)，減少VEGF表達，從而改善黃斑區(qū)微循環(huán)，抑制毛細血管的滲漏，減少水腫和滲出，最終達到治療DME的目的[13]。DME的激光治療可分為：傳統(tǒng)激光和閾值下微脈沖激光。傳統(tǒng)激光包括：①局灶光凝：主要用于治療合并硬性滲出的MA；②傳統(tǒng)格柵樣光凝：主要用于治療視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、微血管異常改變和彌漫滲漏的毛細血管床；③改良格柵樣光凝：在傳統(tǒng)格柵樣光凝的基礎上降低了激光強度，治療范圍僅為水腫區(qū)內(nèi)的無灌注區(qū)域以及滲漏的MA。但傳統(tǒng)激光存在一些不良反應，如血-視網(wǎng)膜外層屏障的破壞、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變形成、黃斑囊樣水腫及視野缺損等。閾值下微脈沖激光（subthreshold micropulse laser，SML）：選擇性作用于RPE，通過激活RPE細胞，僅對視網(wǎng)膜造成亞臨床損害而發(fā)揮光化學效應達到治療效果[14]。SML可以改變血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障的通透性，達到治療DME的目的。SML有以下幾個特點：曝光時間短、激光能量密度低、可多個微脈沖疊加及可重復使用。以科林IQ577 nm激光系統(tǒng)為例，常用激光參數(shù)為：7×7格柵光斑、200 μm光斑大小、200 ms曝光時間、5%占空比、根據(jù)病人設置能量、零間距覆蓋黃斑水腫區(qū)域。能量滴定方式：①連續(xù)波模式下，使用200 μm光斑、200 ms曝光時間，能量從50 mw起，以10 mw增量在正常視網(wǎng)膜上進行逐個能量測試，直至可見輕微光斑反應；②轉(zhuǎn)換至微脈沖模式，將能量設置為第1步測試可見輕微光斑反應能量的4倍大。

2.5 皮質(zhì)類固醇激素 皮質(zhì)類固醇通過多種機制產(chǎn)生抗炎作用，減少血管通透性，幫助修復BRB并減少滲漏。目前常用的激素類藥物包括：地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑（Ozurdex-傲迪適）和曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）。傲迪適擁有更長效、更穩(wěn)定的抗炎效果，作用時間長達3～6個月，減少了眼內(nèi)頻繁注藥帶來的不良反應。但也存在產(chǎn)生白內(nèi)障及眼壓升高的不良反應。玻璃體腔注射TA作用時間較短，同時白內(nèi)障發(fā)生及眼壓升高的副作用高于傲迪適。TA除了玻璃體腔注射外，還可以進行結(jié)膜下注射、眼周注射，主要應用于玻璃體切除（pars plana vitrectomy，PPV）伴內(nèi)界膜（internal limiting membrane，ILM）剝除術后的DME患者。針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答，或定期給藥治療期間患者依從性不高的DME患者，推薦使用傲迪適[15]。

2.6 手術治療 PPV聯(lián)合ILM剝除治療非牽拉性DME，能有效解除黃斑區(qū)切線和垂直方向的牽拉，恢復視網(wǎng)膜在黃斑區(qū)的結(jié)構，從而達到改善ME、提高視力的目的[16]。PPV一般不作為DME的首選治療方法，只有經(jīng)標準抗VEGF治療或激素治療后仍有水腫者方可考慮行PPV，持續(xù)不吸收無牽拉的ME也可以考慮PPV。趙士鑫等[17]研究結(jié)果顯示，PPV聯(lián)合ILM剝除組中術后1、3個月視網(wǎng)膜中心厚度（central retinal thickness，CRT）較術前均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對于非牽拉性DME行ILM剝除可促使ME消退的可能原因如下：①ILM剝除可徹底去除增殖細胞的支架，減少黃斑前膜的發(fā)生；②糖尿病患者的ILM更厚，較厚的ILM可減少從玻璃體至視網(wǎng)膜的氧擴散，去除ILM有助于緩解DME；③DME患眼ILM中堿性成纖維細胞生長因子和丙酮醛較高，可增加VEGF的表達，剝除ILM可降低眼內(nèi)VEGF水平，從而緩解DME。

2.7 聯(lián)合治療 傳統(tǒng)激光在治療DME時有發(fā)生BRB破壞，加重ME的可能。傳統(tǒng)激光聯(lián)合抗VEGF療法，能有效減少ME的出現(xiàn)及加重。對于多次注射抗VEGF藥物后反復出現(xiàn)的DME患者，抗VEGF和傲迪適聯(lián)合治療比抗VEGF單藥治療效果更好[18]；傳統(tǒng)激光不能直接作用于黃斑區(qū)，但SMLP能做到全黃斑覆蓋。當行局灶光凝或格柵樣光凝時，可聯(lián)合SMLP進行治療。既可光凝合并硬性滲出的MA、視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、IRMA和彌漫滲漏的毛細血管床，又能做到全黃斑覆蓋。SMLP的局限性在于僅適用于CRT<400 μm的DME。當CRT>400 μm時，則需先行抗VEGF治療，一般于抗VEGF治療后1周行SMLP。抗VEGF治療聯(lián)合SMLP可以減少注射次數(shù)。當內(nèi)層水腫較重的DME患者行PPV聯(lián)合ILM剝除術前，建議先抗VEGF治療，能有效減少因ILM剝除時醫(yī)源性黃斑裂孔的發(fā)生。當炎癥較重的DME患者行PPV術時，可聯(lián)合傲迪適的注射，能有效緩解PPV術后玻璃體腔炎癥反應并減輕ME[19]。2.8 其他新療法 DME患者玻璃體中血管生成素-2（Ang2）較高，Ang2和VEGF-A的共表達加速了NVE形成。法瑞西單抗由兩組不同的重鏈和輕鏈組成，一組重鏈和輕鏈與Ang2結(jié)合，另一組結(jié)合VEGF-A，可降低血管通透性、緩解視網(wǎng)膜水腫。Mesquida M等[20]發(fā)現(xiàn)血漿前激肽釋放酶（PPK）是一種絲氨酸蛋白酶酶原，可被XIIa因子催化為血漿激肽釋放酶（PK）。PK有助于炎癥反應，可切割激肽原，產(chǎn)生緩激肽（BK）。BK受體激活誘導血管舒張，從而增加血管通透性。在DME患者眼內(nèi)液中PPK和PK是顯著升高的。KVD001是一種PK抑制劑，目前主要針對DME進行玻璃體內(nèi)注射治療，國內(nèi)亦未獲批使用。

3 總結(jié)

在醫(yī)療技術日益發(fā)達的今天，DME有了全新的診斷和治療方案。在診斷方面，多模影像的使用，相互補充，使得DME的診斷更加標準化。在治療方面，抗VEGF治療已逐步取代傳統(tǒng)激光，成為目前的一線治療方案，并通過與皮質(zhì)類固醇激素、SMLP或PPV的聯(lián)合使用，提升了ME的治療效果。未來的研究進一步探究更加準確、更加便捷的診斷方法以及療效更佳的治療方案。

參考文獻

[1] 黎曉新.《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）——基于循證醫(yī)學修訂》更新點[J].中華眼底病雜志，2023，39（2）：91-94.

[2] 朱琳，李能，來堅.基于“血不利則為水”理論探討糖尿病性黃斑水腫的治療[J].浙江中醫(yī)雜志，2022，57（5）：370-371.

[3] 余奇，劉夢雪，楊杰，等.標準七視野眼底彩色照相中微動脈瘤病灶自動化識別研究[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版），2019，39（6）：598-604.

[4] 錢玖林，廖萱，蘭長駿.自適應光學技術在眼科的應用進展[J].中華實驗眼科雜志，2022，40（3）：284-288.

[5] 劉景祥，姜玉瑩，陳麗麗，等.FFA聯(lián)合黃斑OCT在糖尿病性視網(wǎng)膜病變診斷及評價療效中的應用[J].中國實驗診斷學，2016，20（8）：1287-1288.

[6] Alsaih K，Lemaitre G，Rastgoo M，et al.Machine learning techniques for diabetic macular edema （DME） classification on SD-OCT images[J].Biomed Eng Online，2017，16（1）：68.

[7] 向湘，唐仕波.光學相干斷層掃描血管成像在DR中的臨床應用[J].國際眼科雜志，2017，17（8）：1477-1480.

[8] 邵毅，李樂妍，魏紅.糖尿病黃斑水腫的診斷和治療進展[J].眼科新進展，2022，42（11）：841-846.

[9] 張昊瑞，桂瀟，趙娜，等.糖尿病性黃斑水腫的藥物治療研究進展[J].中國眼耳鼻喉科雜志，2021，21（3）：226-229.

[10] Browning DJ，Stewart MW，Lee C.Diabetic macular edema： Evidence-based management[J].Indian J Ophthalm ol，2018，66（12）：1736-1750.

[11] Chatziralli I.Ranibizumab for the treatment of diabetic retinopathy[J].Expert Opin Biol Ther，2021，21（8）：991-997.

[12] Hogg RE，Wright DM，Dolz-Marco R，et al.Quantitative Parameters from OCT Angiography in Patients with Diabetic Retinopathy and in Those with Only Peripheral Retinopathy Compared with Control Participants[J].Ophthalmol Sci，2021，1（2）：100030.

[13] Kim EJ，Lin WV，Rodriguez SM，et al.Treatment of Diabetic Macular Edema[J].Curr Diab Rep，2019，19（9）：68.

[14] Sabal B，Teper S，Wyl？ga？a E.Subthreshold Micropulse Laser for Diabetic Macular Edema：A Review[J].J Clin Med，2022，12（1）：274.

[15] Hennings C，Evans J，Mehta H.Letter to the Editor：Efficacy of the Intravitreal Sustained-Release Dexamethasone Implant for DME Refractory to Anti-VEGF Therapy： Meta-Analysis and Clinical Implications[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina，2018，49（9）：654-655.

[16] Browning DJ，Stewart MW，Lee C.Diabetic macular edema： Evidence-based management[J].Indian J Ophthalm ol，2018，66（12）：1736-1750.

[17] 趙士鑫，吳韓飛，沈麗君，等.玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療糖尿病性黃斑水腫[J].中華眼視光學與視覺科學雜志，2019，21（6）：433-438.

[18] Al-Khersan H，Hariprasad SM，Salehi-Had H.Dexamethasone and Anti-VEGF Combination Therapy for the Treatment of Diabetic Macular Edema[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina，2019，50（1）：4-7.

[19] Ivastinovic D，Haas A，Weger M，et al.Vitrectomy for diabetic macular edema and the relevance of external limiting membrane[J].BMC Ophthalmol，2021，21（1）：334.

[20] Mesquida M，Drawnel F，F(xiàn)auser S.The role of inflammation in diabetic eye disease[J].Semin Immunopath ol，2019，41（4）：427-445.

編輯 張孟麗