個體化新輔助治療策略
——高危局部進展期前列腺癌患者迎來新希望

文/潘家驊 編輯/丙乙

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前列腺癌是全世界發(fā)病率最高的男性腫瘤之一，近年來受人口老齡化、膳食結(jié)構(gòu)變化以及前列腺特異性抗原（PSA）篩查普遍化等因素影響，我國前列腺癌發(fā)病率及死亡率呈明顯增長趨勢，其中高危和局部進展期前列腺癌是威脅患者生命的主要原因，在初診時這部分患者比例可達20%～35%，經(jīng)局部治療（根治性手術(shù)或外放療）后5年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率更是超過了50%，這也促使臨床醫(yī)生尋求新的治療策略來彌補局部治療的不足。

新輔助治療是指惡性腫瘤根治術(shù)前使用抗腫瘤藥物進行的系統(tǒng)性誘導(dǎo)治療，作為一種新的治療策略越來越受到人們的關(guān)注，它具有縮小腫瘤病灶、降低腫瘤分期；控制和殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，延緩術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)；降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲活力，提高根治手術(shù)切除率；輔助制訂術(shù)后系統(tǒng)治療方案等優(yōu)點。

目前，隨著基于多西他賽的化療、新型內(nèi)分泌治療等治療方案在晚期前列腺癌中先后獲得成功，以及二代測序技術(shù)在前列腺腫瘤分子分型與精準(zhǔn)治療中的不斷探索，各種局部進展期前列腺腫瘤的新輔助治療方案也不斷涌現(xiàn)，其中不少方案已經(jīng)獲得了喜人的結(jié)果，有望為患者提供更好的臨床預(yù)后，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量。

一、單純新輔助藥物去勢治療（ADT）

去勢治療（ADT）是目前公認(rèn)的晚期前列腺癌的一線治療方案。早在1944年，Vallet醫(yī)生就報道了1例59歲的前列腺癌患者，在進行了雙睪切除手術(shù)后再進行了經(jīng)會陰根治性前列腺切除術(shù)，是最早報道的新輔助內(nèi)分泌治療的案例。然而，諸多高質(zhì)量臨床研究結(jié)果提示，前列腺根治性切除術(shù)前單純新輔助去勢治療（ADT）盡管可以降低切緣陽性率、包膜侵犯及淋巴結(jié)陽性率、提高手術(shù)切除率、降低手術(shù)難度，卻無法改善患者的總體生存率及無病生存期。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN指南將單純新輔助去勢治療（ADT）作為放射治療的一部分，但對于根治性前列腺癌切除術(shù)前不推薦進行單純新輔助去勢治療。

二、基于藥物去勢聯(lián)合多西他賽化療的新輔助治療（NCHT）

自2005年美國FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合強的松3周化療方案作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療方案以來，以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案開始廣泛應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療，為患者提供了更好的臨床預(yù)后。藥物去勢聯(lián)合多西他賽的新輔助治療方案（NCHT）是目前高危局部進展期前列腺癌新輔助治療的主流方案之一。日本學(xué)者Narita S等亦發(fā)布了一項納入60例局部進展性前列腺癌的NCHT的匹配對照研究，隨訪42.5個月，證實NCHT相較于直接行根治手術(shù)可以顯著降低生化復(fù)發(fā)率。我院泌尿外科團隊發(fā)布了一項回顧性研究結(jié)果，是現(xiàn)有唯一的比較NCHT聯(lián)合根治手術(shù)（NCHT+RP組）、單純ADT新輔助治療聯(lián)合根治手術(shù)（ADT+RP組）以及單純根治手術(shù)（RP組）的三臂研究，結(jié)果提示NCHT可顯著推遲患者生化復(fù)發(fā)，同時病理學(xué)分期下降優(yōu)勢尤為明顯。

三、基于新型內(nèi)分泌治療的新輔助治療（NHT）

隨著醋酸阿比特龍、阿帕他胺、恩雜魯胺、達絡(luò)他胺等新型內(nèi)分泌治療藥物的問世，晚期前列腺癌患者的總生存時間大大延長。研究顯示，在新診斷的去勢敏感性轉(zhuǎn)移性前列腺癌中使用新型內(nèi)分泌治療，可使患者的總生存時間延長17～22個月不等。目前，越來越多的臨床研究嘗試將這些新型內(nèi)分泌治療藥物用于高危局部進展期腫瘤的新輔助治療，以期使患者獲得更好的臨床預(yù)后。從目前的結(jié)果看，以醋酸阿比特龍、阿帕他胺、恩雜魯胺、達絡(luò)他胺為代表的新型內(nèi)分泌治療可顯著降低患者PSA、縮小腫瘤體積、降低切緣陽性率，并對于縮瘤效果顯著的患者，可顯著推遲根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)，是非常有潛力的新輔助治療方案之一。

四、基于精準(zhǔn)分子分型的新輔助治療方案選擇

二代測序技術(shù)是目前廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤分子分型及個體化治療方案選擇的重要方法。通過外周血或組織的基因檢測，可以發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變，包括DNA同源重組修復(fù)突變、dMMR錯配修復(fù)缺陷、雄激素軸AR突變、PTENT、P53、RB1突變、CDK12突變等與前列腺癌疾病進展、治療選擇及預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)的腫瘤分子生物學(xué)特征，有助于新輔助治療方案的個體化精準(zhǔn)選擇。舉例而言，如患者出現(xiàn)AR軸突變，則提示患者可能對內(nèi)分泌治療出現(xiàn)較快耐藥，此時，基于多西他賽的新輔助化療（NCHT）可能是更理想的新輔助治療方案。目前，阻礙二代測序技術(shù)廣泛應(yīng)用的瓶頸是檢測成本較高，相信未來隨著該技術(shù)的普及和檢測成本的不斷降低，將會有越來越多的患者從中受益。