SMARCB1(INI-1)缺失性鼻腔鼻竇癌的診療進(jìn)展

張蕊仙,皇甫輝,高澤慧

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030000;2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,山西 太原 030000)

SMARCB1基因亦稱整合酶相互作用分子1(INI-1),SMARCB1(INI-1)缺失性鼻腔鼻竇癌[SMARCB1(INI-1)-deficient sinonasal carcinoma,SDSC]是一類高度侵襲性的惡性腫瘤。Bishop等[1]和Agaimy等[2]于2014年首次報道和描述了SDSC,2017年的世界衛(wèi)生組織(WTO)第四版《頭頸部腫瘤分類》中SDSC首次被確認(rèn)為是鼻腔鼻竇未分化癌(sinonasal undifferentiated carcinoma,SNUC)的一個新亞型[3]。SDSC侵襲性高、易復(fù)發(fā)、早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差,僅占頭頸部所有惡性腫瘤的1%左右[1-2],迄今為止報告的病例不足200例[4]。Bell等[5]在回顧他們自己的病例和之前報道的病例時發(fā)現(xiàn),SDSC占484例鼻竇原發(fā)性腫瘤的3.3%。Bishop等[1]指出,SDSC占先前診斷為SNUC的14%。因此,所有未分化的鼻竇癌診斷時都應(yīng)考慮SDSC。

1 發(fā)病機(jī)制

SMARCB1 (INI-1)是SWI/SNF(酵母交配型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵,switch/sucrose non-fermentable)復(fù)合體的一個核心亞基,位于22q11.2染色體上[6],通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮腫瘤抑制作用[7]。由INI-1基因編碼的蛋白質(zhì)廣泛表達(dá)于所有正常細(xì)胞的細(xì)胞核中,其缺失與多種惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型畸胎樣瘤/橫紋肌樣腫瘤、上皮樣肉瘤、腎髓質(zhì)癌、腎臟和軟組織惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肌上皮癌、上皮樣惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和骨外黏液樣軟骨肉瘤[8],以及本文描述的SDSC。INI-1基因缺失與SDSC發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系涉及多個分子途徑。首先,INI-1缺失造成細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)表達(dá)過度,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加,促進(jìn)抑癌基因RB的磷酸化和失活以及細(xì)胞周期的進(jìn)展[9-10]。其次,Cyclin D1的過度表達(dá)可刺激正常細(xì)胞橫紋肌樣變;相反,Cyclin D1的遺傳消融可阻斷橫紋肌樣腫瘤的發(fā)展[11]。最后,SWI/SNF復(fù)合體在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的維護(hù)中起著關(guān)鍵作用,而INI-1缺失會導(dǎo)致廣泛的表觀遺傳學(xué)改變,其中包括正常譜系特異性分化和成熟所需的基因的沉默[2]。

2 診斷

2.1 臨床特征

SDSC常發(fā)生在11～89歲的人群,平均年齡52歲,男性較多見,男女比例約為4∶3[7,12]。絕大多數(shù)SDSC的臨床表現(xiàn)與一些良性疾病,如變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻竇炎以及一些常見的惡性腫瘤,如人乳頭狀瘤病毒相關(guān)的鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、鼻竇癌、鼻咽癌、黏膜黑色素瘤相似[4]。其癥狀通常是非特異性的,包括鼻塞、鼻出血、頭痛。因此,發(fā)現(xiàn)時已到晚期,侵犯了眼眶和顱內(nèi),并壓迫鄰近的腦神經(jīng)及其分支,出現(xiàn)視力障礙、溢淚、眼眶周圍腫脹、腦神經(jīng)壓迫等癥狀,生存率很低。大多數(shù)SDSC在確診時分期為T4[6]。在Shatzkes等[13]的研究中,只有1例患者分期在T4以下。單獨根據(jù)臨床特征并不能做出確切的診斷,可能造成病情的延誤,需要結(jié)合以下客觀的診斷工具。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

SDSC在影像學(xué)上表現(xiàn)為浸潤性生長的腫塊。SDSC累及鼻竇,以篩竇為主,可單獨出現(xiàn),也可同時侵犯額竇、蝶竇或鼻腔,或有不同程度的浸潤到眶周或顱底組織,發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Shatzkes等[13]的研究中,CT成像顯示近一半的腫瘤(13例中有6例)出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象,其鈣化頻率超過了文獻(xiàn)報道的頻率,但組織病理學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腫瘤鈣化?？紤]到這一差異,他們認(rèn)為鈣化可能反映了2例患者骨碎片的殘留,4例患者發(fā)生了“侵襲性骨膜反應(yīng)”,這是一個特別不尋常的特征。然而,要想估計這種特征和其他成像特征的發(fā)生率,以及評價這些特征作為診斷這種疾病的指標(biāo)的潛在效用,需要更大的樣本量。MRI表現(xiàn)為T2WI低至中等信號呈浸潤性生長的腫塊影,增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化。SDSC在PET/CT上表現(xiàn)為放射性示蹤劑18-氟脫氧葡萄糖高親和度[13]。

2.3 免疫組織化學(xué)染色

頭頸腫瘤的診斷是一項艱難的挑戰(zhàn)。細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration,FNA)通常被用作頭頸部腫瘤患者的一線診斷方式,因為它在許多實際操作中比較容易實現(xiàn),而且是微創(chuàng)的。腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也可用FNA來確認(rèn)。因此,對于FNA標(biāo)本顯示為非角化鱗狀細(xì)胞癌或橫紋肌樣形態(tài)時,可懷疑診斷為SDSC。然而,考慮到SDSC的解剖學(xué)位置和細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征可能產(chǎn)生大量的鑒別診斷,需要細(xì)胞塊或活檢材料進(jìn)行免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)染色來進(jìn)一步確定SDSC的診斷,當(dāng)檢測到INI-1表達(dá)缺失時,即可排除鑒別診斷中形態(tài)學(xué)相似的其他鼻竇惡性腫瘤。IHC是識別和正確分類這些惡性腫瘤的一種非常有價值的診斷工具。IHC顯示SDSC強(qiáng)烈和彌漫性的表達(dá)廣譜細(xì)胞角蛋白(CKpan,97%),同時INI-1表達(dá)完全缺失。其余表達(dá)無明顯特異性,一些已報道的病例示SDSC表達(dá)p63蛋白(55%)、細(xì)胞角蛋白5(64%)、細(xì)胞角蛋白7(48%)、嗜鉻粒蛋白和突觸素[1,2,5-7]。

2.4 分子遺傳學(xué)

在大多數(shù)情況下,熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)可以檢測到SMARCB1基因的純合缺失或雜合缺失。如Agaimy等[7]、Libera等[14]用FISH檢測到了SMARCB1基因純合缺失;而Bishop等[1]、Su等[15]檢測到了SMARCB1基因雜合缺失。一些病例中SMARCB1蛋白表達(dá)缺失但SMARCB1基因未缺失,其原因可能是FISH無法檢測到基因點突變或小片段基因缺失,以及表觀遺傳學(xué)機(jī)制等[16]。雖然INI-1基因缺失可以通過FISH檢測到,但I(xiàn)HC仍是首選,因為它能檢測到正常核蛋白表達(dá)的缺失。

2.5 組織形態(tài)學(xué)

組織學(xué)上,大多數(shù)SDSC表現(xiàn)為基底樣(61%)或漿細(xì)胞樣/橫紋肌樣形態(tài)(36%),即由不同比例的基底樣細(xì)胞和橫紋樣細(xì)胞組成。當(dāng)橫紋肌細(xì)胞分散在更多的基底樣細(xì)胞中時表現(xiàn)為基底樣形態(tài);而橫紋肌細(xì)胞為主要的細(xì)胞類型時則表現(xiàn)為橫紋肌樣形態(tài)。常規(guī)組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的鱗狀分化(細(xì)胞間橋、角化珠等)或腺狀分化特征[17]。但也有極少數(shù)病例報道了SDSC伴腺體分化、肉瘤樣改變甚至卵黃囊分化的現(xiàn)象[7,18]。

3 鑒別診斷

SDSC的鑒別診斷包括各種低分化、未分化的惡性腫瘤,如SNUC、非角化鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、中線癌、肌上皮癌等。除了橫紋肌細(xì)胞的存在和INI-1表達(dá)的缺失,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)以及特定的免疫表型標(biāo)記可有助于將SDSC與這些惡性腫瘤區(qū)分開來。主要表現(xiàn)為以下5點:①SDSC和SNUC都是組織學(xué)表現(xiàn)為未分化的腫瘤,可能都只表達(dá)CKpan。二者有許多共同的形態(tài)學(xué)特征,均以基底樣形態(tài)為主,都呈浸潤性生長,腫瘤細(xì)胞排列成大小不同的巢狀、島狀或彌漫型,有壞死、凋亡和活躍的有絲分裂區(qū)[19]。但SNUC的腫瘤細(xì)胞更具多形性,且SNUC的免疫組織化學(xué)染色未見INI-1表達(dá)缺失。②盡管SDSC在組織學(xué)上與非角化鱗狀細(xì)胞癌非常相似,但后者腫瘤往往表現(xiàn)出明顯的核多形性,以及更彌漫的p63表達(dá)。而SDSC缺乏明顯的鱗狀分化,腫瘤組織一般沒有鱗狀上皮異型增生或原位癌的成分。③小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤不同于SDSC,它們彌漫的表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物色粒素、突觸素和神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56,而SDSC很少表達(dá)這3種標(biāo)志物,且嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤的角蛋白也通常呈陰性[6]。④中線癌的腫瘤細(xì)胞存在BRD-NUT基因融合,NUT抗體免疫染色對中性癌的敏感性為87%,特異性為100%[20]。⑤肌上皮癌可能是唯一的另一種主要發(fā)生在成人頭頸部的缺乏INI-1的惡性腫瘤,與SDSC相比,肌上皮癌中的腫瘤細(xì)胞可能表現(xiàn)為紡錘形形態(tài),幾乎總是強(qiáng)烈地表達(dá)肌上皮標(biāo)記物S-100[6]。綜上所述,大多數(shù)情況下,IHC可能是明確區(qū)分這些惡性腫瘤的唯一方法。

4 治療

SDSC目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,其治療策略主要參照其他類型侵襲性鼻竇癌的治療。參考其他不同組織學(xué)類型的鼻竇惡性腫瘤的治療,早期根治性切除+術(shù)后輔助放射治療或同步放化療是治療這些惡性腫瘤的常用方法[21-24]。另一方面,還探索了誘導(dǎo)化療后進(jìn)行手術(shù)和/或放療(化療)[25]。然而,許多SDSC患者要么很快復(fù)發(fā),要么對標(biāo)準(zhǔn)化放療失去敏感性、化療產(chǎn)生耐藥性。因此,識別分子生物標(biāo)志物并研究新的靶向療法對于臨床醫(yī)生設(shè)計個性化治療方法至關(guān)重要。近年來,我們對SMARCB1分子及其分子間的相互作用有了更進(jìn)一步的了解,為靶向治療提供了可能。目前正在進(jìn)行臨床試驗的非鼻竇區(qū)SMARCB1缺失性惡性腫瘤的最新治療策略包括使用zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homologue 2,EZH2)抑制劑、組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)抑制劑和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)抑制劑的靶向治療[26]。這些藥物可能在治療SDSC中是有益的,需要更多的臨床研究來證實。

4.1 手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療、化療

由于幾乎所有SDSC患者確診時已到晚期,推薦的治療方法是手術(shù)治療結(jié)合術(shù)后輔助放療、化療。在先前報道的病例中,患者在輔助放/化療前接受了手術(shù)切除治療,結(jié)果不一。在大多數(shù)情況下,腫瘤復(fù)發(fā),最終向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2,5],一系列文獻(xiàn)報道了腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到肺[27]和腦[6],5年生存率為34.9%[28-29]。對于確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例,治療方法將是以鉑類為基礎(chǔ)的姑息化療,伴或不伴姑息性手術(shù)或放療,以更好地控制局部腫瘤的進(jìn)展。

在放射治療腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)的光子治療相比,使用相對生物學(xué)效應(yīng)更高的帶電粒子治療也可以改善局部和區(qū)域控制率,并可使鄰近的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),特別是視神經(jīng)/交叉和腦干免受輻射毒性的影響。回顧性研究使用質(zhì)子療法和碳離子療法治療鼻竇癌,包括1例SDSC患者,可達(dá)到約85%的局部和區(qū)域控制率,其3級或4級毒性非常有限[30-35]。

4.2 新輔助療法

Wasserman等[6]的研究表明術(shù)前使用新輔助放療、化療可以顯著減小腫瘤體積,有助于手術(shù)中腫瘤的完整切除。最近對多西紫杉醇、順鉑和依托泊苷誘導(dǎo)化療3個周期的反應(yīng)進(jìn)行了回顧性研究,以優(yōu)化后續(xù)的根治性治療方案,初步形成了SNUC的治療模式[25]。那些對誘導(dǎo)化療有良好反應(yīng)并隨后接受根治性放/化療的患者,其疾病特異性生存期(disease special survival,DSS)比接受根治性手術(shù)的患者更長。另一方面,那些對誘導(dǎo)化療反應(yīng)較差的患者,在可行根治性手術(shù)的情況下徹底切除腫瘤,DSS也發(fā)生了延長。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了檢測這種疾病的化學(xué)敏感性(可能還有放射敏感性)的重要性,這也可能為后續(xù)的治療提供選擇。如果在多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶(TPF)方案誘導(dǎo)化療后觀察到腫瘤體積縮小>50%,這意味著良好的化療敏感性,患者應(yīng)接受根治性同步放/化療;對于腫瘤收縮<50%的患者,應(yīng)接受根治性手術(shù),然后進(jìn)行術(shù)后放/化療。然而,必須在由外科醫(yī)生和腫瘤學(xué)家等組成的多學(xué)科會議上對化療相關(guān)毒性和療效之間的平衡進(jìn)行很好的評估,并進(jìn)行個性化評估才可指導(dǎo)后續(xù)的治療。當(dāng)誘導(dǎo)化療無效或?qū)е虏豢山邮艿亩靖弊饔脮r,必須考慮和周密計劃替代治療方案[4]。新輔助治療的療效存在爭議,一些研究報告有益[6,36]。然而,在Hazir等[37]的研究中,SDSC伴卵黃囊分化的患者接受新輔助化療失敗,盡管進(jìn)行了根治性手術(shù)和術(shù)后放/化療,在放/化療后4個月出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。腫瘤復(fù)發(fā)后,嘗試了各種化療方案,但均無效;此外,Kakkar等[38]對2例患者采用新輔助化療,也未能預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

由于放/化療的療效不可預(yù)測,根治性手術(shù)仍然是一個重要的步驟。近年來,鼻內(nèi)鏡手術(shù)發(fā)展迅速,經(jīng)鼻內(nèi)鏡下手術(shù)切除的方式與傳統(tǒng)開放式手術(shù)相比較,鼻內(nèi)鏡手術(shù)具有精準(zhǔn)、微創(chuàng)、損傷小,直視視野清晰、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[39]。鼻內(nèi)鏡手術(shù)的應(yīng)用在改善鼻腔鼻竇腫瘤患者的生活質(zhì)量方面具有重要意義。

4.3 手術(shù)、放/化療聯(lián)合靶向治療

目前,正在進(jìn)行的一項Ⅱ期臨床試驗研究一種特定的EZH2抑制劑療法,該療法可能在未來被用于SMARCB1缺乏的惡性腫瘤的靶向治療[40]。EZH2作為多梳蛋白抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的一部分,可在目標(biāo)基因的啟動子區(qū)域催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化,與基因表達(dá)具有拮抗作用,可導(dǎo)致腫瘤抑制基因沉默[41],與腫瘤進(jìn)展及預(yù)后不良相關(guān)。一些研究表明SWI/SNF復(fù)合體直接結(jié)合EZH2啟動子并抑制EZH2基因的表達(dá)。INI-1的缺失會破壞SWI/SNF復(fù)合體功能,從而導(dǎo)致EZH2活性上調(diào)。EZH2的激活上調(diào)了包括c-Myc信號通路、Sonic hedgehog (Shh)信號通路和Wnt/β-catenin信號通路在內(nèi)的致癌途徑,并抑制了腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄[41-44],也使INI-1缺陷的腫瘤對EZH2抑制劑敏感性增加。Tazemetostat(EPZ-6438)是一種有效的EZH2抑制劑,已成為SMARCB1缺陷惡性腫瘤的有效靶向藥物[45]。鑒于tazemetostat對SMARCB1缺失性腫瘤的潛在抗腫瘤活性,Lee等[4]開展了一項Ⅱ期試驗,關(guān)于評估TPF方案誘導(dǎo)化療和tazemetostat治療,然后進(jìn)行根治性手術(shù)和術(shù)后放療/化療或根治性同步放/化療和tazemetostat維持治療晚期SDSC的療效。

此外,INI-1抑制極光激酶A(aurora kinase A,AURKA)的表達(dá),INI-1缺失會導(dǎo)致AURKA表達(dá)增加。AURKA在細(xì)胞周期中調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體的形成和穩(wěn)定性,與抑癌基因p53降解有關(guān),并在多種惡性腫瘤中上調(diào),促進(jìn)癌癥發(fā)展,是一個有前途的治療靶點[46]。Lee等[47]發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復(fù)合體與編碼AURKA基因的啟動子結(jié)合,尤其能抑制AURKA在橫紋肌樣腫瘤細(xì)胞中的表達(dá),而下調(diào)AURKA可誘導(dǎo)這些細(xì)胞的有絲分裂停止和凋亡,但不會影響正常細(xì)胞。Karantanos等[48]在1例患有INI-1缺失性惡性腫瘤的30歲女性治療中發(fā)現(xiàn)AURKA抑制劑可能在INI-1缺失性腫瘤患者的治療中具有重要作用。

4.4 手術(shù)、放/化療、靶向治療聯(lián)合免疫治療

越來越多的證據(jù)表明,SWI/SNF復(fù)合體功能缺陷的惡性腫瘤的亞群可能對免疫治療有較高的敏感性[49]。免疫檢查點抑制劑在治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的作用已獲得越來越多的認(rèn)可,一項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(NCT02358031)就是對比一線派姆單抗聯(lián)合化療與西妥昔單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻竇鱗癌的有效性[50]。然而,關(guān)于其對SDSC的療效的資料非常有限。免疫檢查點抑制劑在今后是否可用于SDSC的治療還需要更多的臨床研究。

綜上所述,由于SDSC發(fā)現(xiàn)時已處于晚期,為了提高SDSC患者的生存率和生存質(zhì)量,我們迫切需要對該疾病做出更早和更準(zhǔn)確的診斷,為后續(xù)的治療提供進(jìn)一步的指導(dǎo)。目前的主要治療方法是根治性手術(shù)切除聯(lián)合同步放化療,新輔助治療及靶向治療在今后的治療中可能發(fā)揮更重要的作用。總之,在臨床工作中,我們要提高對該疾病的認(rèn)識,探索可盡早明確診斷的方法以及最優(yōu)化的治療方案。