初次甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹模型預(yù)測(cè)分析

廖紅明,陳緒清,何本超,顏風(fēng)波

(天門市第一人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,湖北 天門 431700)

聲帶麻痹主要是由于支配喉部肌肉運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙所導(dǎo)致,可引起聲帶活動(dòng)障礙及聲帶萎縮,常表現(xiàn)為語音改變、發(fā)音障礙、呼吸急促及吞咽困難等癥狀[1]。聲帶麻痹多繼發(fā)于癌癥、創(chuàng)傷和手術(shù)等情況,其中喉返神經(jīng)損傷是導(dǎo)致術(shù)后聲帶麻痹發(fā)生的常見原因[2-4],常見于甲狀腺惡性腫瘤術(shù)后的患者。文獻(xiàn)報(bào)道,永久性喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率約為0.5%～3%[5-6]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過術(shù)中行神經(jīng)監(jiān)測(cè)表明,發(fā)現(xiàn)術(shù)中即使完整保留喉返神經(jīng),部分甲狀腺癌患者術(shù)后仍出現(xiàn)聲音嘶啞及聲帶麻痹[7-8],說明甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹產(chǎn)生的原因是多方面的,鑒于此,本研究通過術(shù)中保證喉返神經(jīng)完整的情況下,分析甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹的影響因素,為減少甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹的發(fā)生提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2012年1月—2022年2月在天門市第一人民醫(yī)院就診甲狀腺癌患者394例作為研究對(duì)象,根據(jù)時(shí)間順序,將2012年1月—2021年5月收集的358例患者作為建模組,2021年6月—2022年2月收集的36例患者作為驗(yàn)證組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;②臨床資料完整,手術(shù)方式為雙側(cè)甲狀腺全部切除或近全切除術(shù);③術(shù)后病理顯示為甲狀腺癌,包括甲狀腺乳頭狀癌及其他類型;④所有患者均為初次診斷為甲狀腺癌患者,手術(shù)者均為同一位。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①甲狀腺良性腫瘤;②術(shù)后病理顯示淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)疾病;③肝腎功能不全及伴有其他嚴(yán)重疾病,無法耐受手術(shù)者;④術(shù)前已合并聲帶麻痹;⑤復(fù)發(fā)及二次手術(shù)患者;⑥排除可能合并影響聲帶運(yùn)動(dòng)的疾病,如重癥肌無力、痙攣性發(fā)音障礙、咽喉腫瘤等疾病;⑦未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.4 聲帶麻痹診斷

診斷參考《聲帶麻痹診斷及治療專家共識(shí)》[3],表現(xiàn)為術(shù)后出現(xiàn)聲音嘶啞常規(guī)行電子喉鏡檢查,發(fā)現(xiàn)聲帶固定,聲門閉合不全,單側(cè)或雙側(cè)聲帶運(yùn)動(dòng)不良,即可診斷為聲帶麻痹。

1.5 資料收集

查閱并收集患者臨床資料,包括:性別、年齡、術(shù)前甲狀腺球蛋白(Tg)、術(shù)前抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、術(shù)中腫瘤多灶性、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)清掃、腫瘤分期(T分期)、腫瘤部位(單側(cè)及雙側(cè))、是否貼近喉返神經(jīng)、喉返神經(jīng)入喉處是否粘連、合并橋本甲狀腺炎、術(shù)后病理、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素及手術(shù)方式。篩選流程見圖1。

圖1 甲狀腺癌患者篩選流程圖

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0軟件及stata 15.0軟件分析,其中計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率表示,采用單因素回歸進(jìn)行單因素分析,將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析,構(gòu)建不同模型,以赤池信息準(zhǔn)則最小為最優(yōu)模型構(gòu)建Logistic回歸模型,采用十折交叉驗(yàn)證進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證組進(jìn)行比較,比較建模組與驗(yàn)證組的區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床有效性,繪制ROC曲線、校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線,選擇合適的截?cái)嘀?計(jì)算靈敏度、特異度、約登指數(shù)以及P值,根據(jù)P=1/1+e-y,計(jì)算出Y值,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,最后繪制出列線圖展示結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺癌術(shù)后單因素分析

394患者均一次完成甲狀腺全切及近全切除術(shù),所有患者均伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、部分患者伴有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后病理顯示甲狀腺乳頭狀癌377例,其他17例(甲狀腺濾泡狀癌11例,甲狀腺髓樣癌6例);41例術(shù)后出現(xiàn)聲音嘶啞,為聲帶麻痹組;353例患者術(shù)后未出現(xiàn)聲音嘶啞,為無聲帶麻痹組。對(duì)建模組(358例)進(jìn)行單因素分析,結(jié)果見表1。

表1 358例建模組患者單因素分析結(jié)果

2.2 預(yù)測(cè)模型的建立

358例患者進(jìn)入建模組,36例患者進(jìn)入驗(yàn)證組,兩組一般資料對(duì)比見表2,建模組中將甲狀腺癌術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹作為因變量(否=0,是=1),將單因素指標(biāo)中,P<0.05的因素包括:術(shù)前Tg、喉返神經(jīng)入喉處是否粘連、是否貼近喉返神經(jīng)、術(shù)后病理、手術(shù)時(shí)間、多灶性、最大徑,將7個(gè)自變量建立不同的預(yù)測(cè)模型(賦值表見表3),其中s1模型采用Logistic回歸中輸入法構(gòu)建;s2是以逐步向前法,P<0.1則進(jìn)入模型;s3模型采用逐步向后法構(gòu)建;s4模型采用向前0.05,向后0.1法構(gòu)建;見表4。對(duì)不同模型進(jìn)行比較,以赤池信息準(zhǔn)則最小為最優(yōu)模型,確定最優(yōu)模型(s2)后通過建模組構(gòu)建Logistic回歸模型,確定預(yù)測(cè)概率以選擇最優(yōu)的模型。

表2 建模組和驗(yàn)證組一般資料比較

表3 自變量賦值與方法

表4 4種不同模型比較

2.3 甲狀腺癌術(shù)后多因素分析

構(gòu)建s2模型的Logistic回歸方程,結(jié)果顯示喉返神經(jīng)入喉處是否粘連(OR=11.804,95%CI為3.078～45.273)、術(shù)前Tg(OR=0.021,95%CI為0.002～0.202)、是否貼近喉返神經(jīng)(OR=20.984,95%CI為2.058～214.007)、手術(shù)時(shí)間(OR=2.768,95%CI為1.122～6.829)是甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,見表5。

表5 建模組患者甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.4 Logistic回歸模型建立及臨床價(jià)值

根據(jù)上述 Logistic回歸分析,構(gòu)建甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹患者危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)模型為:P=1/1+e-y,Y=-3.896+3.044×是否貼近喉返神經(jīng)+1.018×手術(shù)時(shí)間-3.846×術(shù)前Tg+2.468×喉返神經(jīng)入喉處是否粘連。模型驗(yàn)證采用內(nèi)部驗(yàn)證及外部驗(yàn)證相結(jié)合方式,內(nèi)部通過十折交叉驗(yàn)證,繪制出ROC曲線,ROC曲線下面積為0.728 4,外部通過驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證,繪制建模組ROC曲線,建模組ROC曲線下面積為0.794 3(95%CI為0.716～0.872),驗(yàn)證組ROC曲線下面積為0.772 2(95%CI為0.526～1),見圖2,建模組中選擇合適的橫截面,約登指數(shù)最大時(shí)為0.188,此時(shí)靈敏度為0.57,特異度為0.62,ROC曲線下面積為0.59,P=0.216,為最佳臨界值,根據(jù)P=1/1+e-y,此時(shí)Y=-1.25。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢測(cè)顯示模型擬合較好,建模組Chi-Square=1.1,P=0.981 6,驗(yàn)證組Chi-Square=3.87,P=0.567 7,結(jié)果顯示具有良好的精確性,見圖3,最后繪制建模組及驗(yàn)證組臨床決策曲線圖,見圖4。

圖2 Logistic回歸模型對(duì)甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹預(yù)測(cè)價(jià)值 a:建模組; b:驗(yàn)證組; c:十折交叉驗(yàn)證

圖3 預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線圖 a:建模組; b:驗(yàn)證組

圖4 預(yù)測(cè)模型臨床決策曲線 a:建模組; b:驗(yàn)證組

2.5 甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型建立

甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹風(fēng)險(xiǎn)列線圖根據(jù)術(shù)前Tg、是否貼近喉返神經(jīng)、喉返神經(jīng)入喉處是否粘連、手術(shù)時(shí)間繪制列線圖,見圖5,預(yù)測(cè)指標(biāo)刻度數(shù)值與分?jǐn)?shù)刻度值相對(duì)應(yīng),計(jì)算出總得分后得出相應(yīng)的預(yù)測(cè)概率。例如,術(shù)前發(fā)現(xiàn)Tg水平異常的甲狀腺癌患者,術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與喉返神經(jīng)貼近,并且入喉處與喉返神經(jīng)粘連,手術(shù)過程為4 h甲狀腺癌患者,對(duì)應(yīng)分值為0、8、6.5、2.5分,總分為17分,術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹的危險(xiǎn)概率約為25%,總得分越高,相應(yīng)概率值越高,患者術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹幾率越大。

圖5 甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹預(yù)測(cè)列線圖

3 討論

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,占全世界每年診斷的所有癌癥的3.4%,女性多見,男女發(fā)病率約為1∶3[2],甲狀腺癌在所有腫瘤中,惡性程度低、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低,5年生存率可達(dá)94%,因而預(yù)后效果較好,目前手術(shù)切除仍是治療甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,由于喉返神經(jīng)解剖及走形特點(diǎn),雙側(cè)喉返神經(jīng)均起源于迷走神經(jīng),左側(cè)喉返神經(jīng)在胸部繞過主動(dòng)脈后上行到頸部,雙側(cè)喉返神經(jīng)向上走形于氣管、食管溝內(nèi),在甲狀腺內(nèi)側(cè)、頸部深面入喉,支配聲帶運(yùn)動(dòng),左側(cè)路徑較右側(cè)長(zhǎng),左側(cè)更容易發(fā)生喉返神經(jīng)損傷[9],導(dǎo)致聲帶麻痹及發(fā)音障礙,由甲狀腺手術(shù)引起的醫(yī)源性損傷造成的聲帶麻醉在臨床上最為常見[10]。研究表明甲狀腺切除術(shù)后聲帶麻痹的發(fā)病率約為9.5%[11],聲帶麻痹導(dǎo)致的發(fā)音障礙是影響患者生活質(zhì)量的主要原因,臨床上關(guān)于甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究較少,因而本研究分析甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹危險(xiǎn)因素,從血清學(xué)指標(biāo)、臨床特征、術(shù)中表現(xiàn)、手術(shù)時(shí)間等多個(gè)因素進(jìn)行單因素及多因素分析,創(chuàng)建列線圖預(yù)測(cè)模型,利用臨床上常用的指標(biāo)對(duì)聲帶麻痹是否發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè),列線圖評(píng)分較高的甲狀腺癌患者可提前制定預(yù)防手段,為臨床上減少聲帶麻痹的發(fā)生提供有力數(shù)據(jù)支持。

本次研究394例患者,其中41例術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹,發(fā)病率約為10.4%(41/394),略高于Francis等[11]報(bào)道的9.5%,可能原因是由于樣本量、地區(qū)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及患者就醫(yī)選擇有關(guān),還可能與手術(shù)技巧以對(duì)解剖熟悉程度有關(guān),因本次樣本量排除了甲狀腺良性腫瘤,可能對(duì)此發(fā)病率造成影響。甲狀腺乳頭狀癌早期30%～90%可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12],甲狀腺癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)在一定程度上可減少腫瘤復(fù)發(fā)幾率,但可能會(huì)在手術(shù)中增加喉返神經(jīng)損傷幾率,造成術(shù)后聲帶麻痹可能,Esfandiari等[13]學(xué)者通過分析2 968例甲狀腺髓樣癌患者資料,表明腫瘤病灶大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),本研究單因素分析結(jié)果顯示行淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍對(duì)術(shù)后聲帶麻痹發(fā)生無明顯影響,但手術(shù)范圍增加的同時(shí)勢(shì)必會(huì)增加手術(shù)時(shí)間,本次研究顯示手術(shù)時(shí)間是甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹獨(dú)立危險(xiǎn)因素,故可能對(duì)此造成一定的影響。本次研究顯示腫瘤是否貼近喉返神經(jīng)、喉返神經(jīng)入喉處是否粘連是甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹獨(dú)立危險(xiǎn)因素,原因可能在于:①部分甲狀腺癌與喉返神經(jīng)走形緊密,并且在入喉處與喉返神經(jīng)粘連,分離時(shí)容易導(dǎo)致喉返神經(jīng)水腫及損傷,國(guó)外學(xué)者通過術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)及解剖研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)喉返神經(jīng)拉伸超過12%時(shí),可能會(huì)造成嚴(yán)重的神經(jīng)損傷[14-15],過渡牽拉引起喉返神經(jīng)供血不足可能導(dǎo)致喉返神經(jīng)水腫影響聲帶麻痹;②腫物與喉返神經(jīng)相伴及粘連,在確保手術(shù)安全的前提下,可能會(huì)增加手術(shù)時(shí)間,而手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng),會(huì)影響局部靜脈血液回流,增加局部神經(jīng)腫脹的幾率,從而影響喉返神經(jīng)的功能,使得甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹幾率增加。故臨床上可術(shù)前針對(duì)性預(yù)估手術(shù)時(shí)間,對(duì)于手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)的甲狀腺癌患者,提前做好預(yù)案,減少術(shù)后聲帶麻痹發(fā)生。

Tg及TgAb是甲狀腺癌常見以及重要的腫瘤標(biāo)志物,對(duì)甲狀腺疾病診斷及預(yù)后具有重要作用,血清Tg是由T4合成的前體蛋白,能夠促進(jìn)碘的合成,正常情況下血液中含量極少,當(dāng)甲狀腺損傷時(shí)(外傷、活檢、炎癥等)或甲狀腺疾病(甲亢、甲狀腺炎及甲狀腺癌等),會(huì)使得血清中Tg水平升高,故術(shù)前Tg不能當(dāng)做甲狀腺惡性腫瘤獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16],多數(shù)甲狀腺癌患者術(shù)后3～6周Tg水平會(huì)降低,故術(shù)后Tg水平變化可作為評(píng)估術(shù)后是否殘留甲狀腺、復(fù)發(fā)提供參考依據(jù)[17],Tg水平并且與疾病轉(zhuǎn)移密切相關(guān),周瑾等[18]研究顯示Tg水平升高的甲狀腺癌,中央?yún)^(qū)淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加約1.4倍。TgAb是Tg產(chǎn)生的抑制性抗體,是甲狀腺自身免疫的標(biāo)志物,TgAb水平與Tg密切相關(guān),TgAb水平升高可能在一定程度上提示甲狀腺癌復(fù)發(fā)[19]。本研究列線圖顯示術(shù)前Tg對(duì)其總評(píng)分影響相對(duì)較小,術(shù)前Tg水平雖是甲狀腺癌術(shù)后聲帶麻痹的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,認(rèn)為其相關(guān)性可能需要大樣本進(jìn)一步研究。

本研究仍存在一些不足之處:①本次驗(yàn)證組病例數(shù)為36例,驗(yàn)證組樣本量偏少,一方面因聲帶麻痹本身發(fā)生幾率較低,臨床上較難取得較多陽性病例資料,另一方面如果強(qiáng)行拆分建模組進(jìn)行驗(yàn)證,可能會(huì)導(dǎo)致建模組樣本量嚴(yán)重不足,得到模型處于欠擬合狀態(tài),此時(shí)驗(yàn)證效果欠佳,這可能是此模型構(gòu)建不足之處。②文獻(xiàn)報(bào)道[20]多次手術(shù)及廣泛手術(shù)能夠增加喉返神經(jīng)損傷率,此次研究中排除了多次手術(shù)患者,對(duì)于廣泛手術(shù)患者未納入自變量,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生誤差。③氣管導(dǎo)管、術(shù)中麻醉氣管通氣方式可能也與甲狀腺術(shù)后聲帶麻痹相關(guān)[8],因手術(shù)記錄不詳細(xì)等原因未能納入研究,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。④本次研究對(duì)象為10年來本院治療術(shù)后病理符合甲狀腺癌患者的資料,筆者收集數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)早期由于手術(shù)技巧等不足可能出現(xiàn)并發(fā)癥較多,這可能也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述,術(shù)前Tg、是否貼近喉返神經(jīng)、喉返神經(jīng)入喉處是否粘連、手術(shù)時(shí)間是預(yù)測(cè)甲狀腺癌手術(shù)術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)因素的甲狀腺癌患者,如手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)、術(shù)中腫瘤貼近喉返神經(jīng)及入喉處粘連等,術(shù)前應(yīng)警惕術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹的可能性,制定合理的手術(shù)方案降低聲帶麻痹發(fā)生。