IL-31作為瘙癢性皮膚病臨床治療新靶點(diǎn)

李湘君,包紅桃

瘙癢是皮膚科患者中最常見的癥狀,對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō),盡管服用了藥物,瘙癢癥狀仍難以緩解。研究表明,瘙癢患者更容易焦慮和抑郁,并會(huì)損害睡眠質(zhì)量,自殺意念在慢性瘙癢患者中非常普遍,這些嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量[1]。2004年,Dillon等[2]首次證明細(xì)胞因子IL-31信號(hào)通路參與瘙癢和特應(yīng)性皮炎樣皮膚病變的發(fā)生。此外,IL-31也在Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病中發(fā)揮作用,如接觸性皮炎、蕁麻疹、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏性鼻炎,還有系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎和紅斑狼瘡[3]。在此,筆者總結(jié)了細(xì)胞因子IL-31及其受體關(guān)于瘙癢的相關(guān)知識(shí),包括其細(xì)胞起源、信號(hào)通路及其在瘙癢中的作用機(jī)制和靶向治療藥物的最新進(jìn)展。

1 IL-31及其受體

IL-31代表細(xì)胞因子IL-6家族的一員,該家族成員主要在促炎癥條件下表達(dá),并在免疫相關(guān)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)多效性功能。IL-31基因位于染色體12q24.31上。研究[3]發(fā)現(xiàn)多種白細(xì)胞亞群可產(chǎn)生IL-31,包括T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。然而,CD4+T輔助細(xì)胞(Th2細(xì)胞)是IL-31的主要來(lái)源。對(duì)動(dòng)物模型的研究表明,IL-31在瘙癢、皮膚炎癥和氣道超敏反應(yīng)中發(fā)揮作用[2]。

IL-31受體是由IL-31受體A(IL-31RA)和腫瘤抑制素M受體(OSMR)組成的異二聚體復(fù)合物[2]。該受體復(fù)合物由多種上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞表達(dá),包括多種白細(xì)胞亞群、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、DRG神經(jīng)元亞群和背根神經(jīng)節(jié)[4]。IL-31的作用通過(guò)三種信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn):JAK/STAT途徑(Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子)、PI3K/AKT(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶)途徑和MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)途徑[5]。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子3(SOCS3)則對(duì)IL-31RA信號(hào)具有負(fù)反饋調(diào)控作用,通過(guò)抑制IL-31RA信號(hào)通路而抑制STAT3激活。

2 IL-31及其受體在瘙癢性疾病的作用機(jī)制

2.1刺激神經(jīng)系統(tǒng) 在細(xì)胞因子超家族中,IL-31具有獨(dú)特的地位,因?yàn)樗芷鹆嗣庖呦到y(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的橋梁。近年來(lái),一些研究[6-7]證實(shí)了IL-31RA和OSMRβ在小鼠和人類DRG神經(jīng)元亞群中的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)。在IL-31RA/OSMRβ表達(dá)的感覺(jué)神經(jīng)元中,IL-31誘導(dǎo)離子通道(TRPV1,TRPA1)的激活,并通過(guò)腦鈉肽(BNP)將瘙癢信號(hào)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中,IL-31誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員以及STAT3和ERK(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)磷酸化[6]。在傳入DRG神經(jīng)元激活后,神經(jīng)遞質(zhì)如鈉尿肽b(Nppb)將信號(hào)進(jìn)一步轉(zhuǎn)發(fā)至脊髓背角,在那里胃泌素釋放肽受體(Grpr)系統(tǒng)隨后被激活,將信號(hào)進(jìn)一步傳輸?shù)酵渡渖窠?jīng)元,投射神經(jīng)元再將信息傳輸?shù)酱竽X[8]。除了瘙癢信號(hào)的啟動(dòng)外,IL-31還可在感覺(jué)神經(jīng)元中誘導(dǎo)一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序,導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)延長(zhǎng)并分支[9]。因此,皮膚中神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)密度的增加可以有助于我們理解特應(yīng)性皮炎患者持續(xù)瘙癢中樞敏化的原因。

2.2影響免疫功能 IL-31受體異二聚體在多種不同的白細(xì)胞亞群上表達(dá),包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,因此有學(xué)者更深入地研究IL-31靶向的免疫功能。最近,Raap等[10]證明,在IL-31刺激下,嗜堿性粒細(xì)胞不會(huì)釋放組胺,而是分泌大量的IL-4和IL-13。這一點(diǎn)尤為重要,因?yàn)镮L-4是T細(xì)胞分化為Th2表型的關(guān)鍵因素。因此,IL-31可能是Ⅱ型皮膚炎癥發(fā)展過(guò)程中的早期上游信號(hào)。在與角質(zhì)形成細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),IL-31可顯著誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化性、Ca2+動(dòng)員和促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、CXCL1、CXCL8、CCL2、CCL18和CCL26的釋放,這一發(fā)現(xiàn)表明角質(zhì)形成細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞之間通過(guò)IL-31相互作用,并且可能對(duì)瘙癢性皮膚病患者具有特別重要的意義,表現(xiàn)為病變皮膚的嗜酸性浸潤(rùn)[11]。通過(guò)這些因子,IL-31可以招募中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Th1和Th2細(xì)胞到炎癥部位,并促進(jìn)血管生成和組織重塑。另一方面,細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可能直接影響T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能,并激活周圍的基質(zhì)或上皮細(xì)胞[12]。因此,IL-31信號(hào)能夠通過(guò)不同的自我增強(qiáng)效應(yīng)放大炎癥。

2.3破壞皮膚屏障 IL-31還可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化并破壞上皮屏障功能。IL-31可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯并抑制其增殖[13]。有一項(xiàng)對(duì)皮膚屏障功能的研究[14]顯示,皮下注射IL-31與鹽水處理的小鼠相比,經(jīng)皮水丟失顯著增加,提示IL-31參與破壞皮膚屏障功能。IL-31還可降低皮膚屏障相關(guān)分子的表達(dá),包括橋粒芯糖蛋白1、橋粒芯糖蛋白4、橋粒糖蛋白1、橋粒糖蛋白2、角化粒蛋白、半胱氨酸蛋白酶14、激肽釋放酶樣激酶7和絲聚蛋白,屏障功能受損,促使過(guò)敏原經(jīng)表皮滲透[4]。除產(chǎn)生趨化因子外,IL-31刺激角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)表達(dá)關(guān)鍵的促炎癥介質(zhì)(包括IL-1α、IL-1β、IL-6、S100A7、S100A8、S100A9、β-防御素-2、β-防御素-3)促進(jìn)皮膚炎癥[14]。IL-31/ IL-31RA的潛在促炎和屏障破壞作用進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了其在AD發(fā)病機(jī)制中的重要性。由此看出,皮膚屏障、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫細(xì)胞之間的炎癥回路通過(guò)IL-31信號(hào)連接和放大。

2.4促進(jìn)組織重塑 IL-31/IL-31RA途徑另一個(gè)重要的靶細(xì)胞就是成纖維細(xì)胞。IL-31導(dǎo)致STAT3磷酸化和ERK、JNK(應(yīng)激活化蛋白激酶)和AKT的激活。而促纖維化過(guò)程通常依靠STAT3信號(hào)通路,這是組織纖維化的一個(gè)重要通路[15]。Yaseen等[16]研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者的血漿、纖維化皮膚和肺部病變中都有高水平的IL-31,提示IL-31可能促使組織纖維化。目前的研究[17]表明,IL-31通過(guò)兩種方式促進(jìn)SSc的發(fā)展:直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中的膠原生成,以及通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中的前Th2細(xì)胞因子間接促進(jìn)Th2極化。然后,Th2極化進(jìn)一步增強(qiáng)IL-31的產(chǎn)生,通過(guò)IL-31/IL-31RA軸形成惡性循環(huán),導(dǎo)致SSc組織纖維化的發(fā)展。此外, IL-31還可以通過(guò)誘導(dǎo)IL-6、IL-16、IL-32、CCL2、CCL13、CCL15、CXCL1、CXCL3、CXCL8和CXCL10以及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-7和MMP-25)促進(jìn)炎癥和組織重塑[3]。

3 IL-31在瘙癢性皮膚病中的表達(dá)

3.1特應(yīng)性皮炎 在臨床研究[18]中發(fā)現(xiàn)與健康人相比,特應(yīng)性皮炎患者血清IL-31水平升高,并且IL-31水平與疾病嚴(yán)重程度和瘙癢癥狀相關(guān)。此外,特應(yīng)性皮炎皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的IL-31RA水平亦高于健康受試者的正常皮膚水平,而OSMR水平無(wú)差異[6],強(qiáng)調(diào)了IL-31RA在疾病發(fā)病中的重要性。

3.2結(jié)節(jié)性癢疹 結(jié)節(jié)性癢疹是一種慢性病,具有強(qiáng)烈的瘙癢感,導(dǎo)致患者的睡眠障礙和精神共病。竇俠等[19]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性癢疹皮損內(nèi)炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生IL-31,皮損處真皮神經(jīng)束表達(dá)IL-31RA和OSMR,提示IL-31及其受體可能參與結(jié)節(jié)性癢疹瘙癢的發(fā)生。

3.3皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL) 大多數(shù)CTCL患者(約88%)受瘙癢影響。IL-31在CTCL相關(guān)瘙癢中起作用,特別是在晚期疾病和Sézary綜合征(SS)中[20]。Nattkemper等[21]研究表明受影響患者表皮內(nèi)IL-31、IL-31RA和OSMRβ水平升高,并且IL-31水平與瘙癢嚴(yán)重程度相關(guān),推測(cè)IL-31可能通過(guò)表皮腫瘤性T細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)感覺(jué)神經(jīng)產(chǎn)生間接作用來(lái)傳遞瘙癢。

3.4其他瘙癢性皮膚病 慢性蕁麻疹患者的皮膚樣本顯示出高水平的IL-31,受到刺激后,正常皮膚中的嗜堿性粒細(xì)胞IL-31表達(dá)亦增加,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放和趨化性誘導(dǎo)[10]。在大皰性類天皰瘡(BP)中,BP水皰液及皮膚活檢的嗜酸性粒細(xì)胞顯示IL-31的強(qiáng)表達(dá),提示嗜酸性粒細(xì)胞可能是其IL-31的主要來(lái)源[22]。在皮肌炎患者中,瘙癢是一種常見的表現(xiàn)。Kim等[23]發(fā)現(xiàn)皮肌炎患者皮損中IL-31和IL-31RA的基因和蛋白表達(dá)增加。而在一些其他的瘙癢性疾病,如慢性腎臟疾病導(dǎo)致的尿毒癥瘙癢、膽汁淤積性瘙癢及不明原因慢性瘙癢的患者中,血清IL-31水平也顯著升高[24-26]。

4 IL-31在非瘙癢性疾病中的表達(dá)

4.1過(guò)敏性哮喘 Lai等[27]的研究顯示,過(guò)敏性哮喘患者的血清和支氣管肺泡灌洗液中IL-31水平較對(duì)照組顯著升高,且與疾病嚴(yán)重程度呈成比。IL-31刺激支氣管上皮細(xì)胞導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子的產(chǎn)生,這些因子可能導(dǎo)致炎癥,并導(dǎo)致組織損傷和肺重塑。

4.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 在SLE患者中, SLE患者血清IL-31水平顯著升高,并且在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)了與SLE相關(guān)的IL-31多態(tài)性[28]。雖然IL-31在SLE中的作用尚不清楚,但這些IL-31多態(tài)性可能是SLE易感性的新遺傳標(biāo)記。

4.3絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中,血清 IL-31 水平明顯高于正常組,與骨密度呈負(fù)相關(guān)。IL-31誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化,并增加促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄,從而產(chǎn)生破骨細(xì)胞因子,促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[29]。

5 抗IL-31治療的臨床現(xiàn)狀

由于目前的止癢治療通常無(wú)效,患者迫切需要新的治療方法。因此,針對(duì)IL-31的靶向藥物正被迅速開發(fā)。IL-31抗體BMS-981164已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn),但下一階段試驗(yàn)尚未開展。

迄今為止,唯一針對(duì)IL-31RA的藥物是奈莫利珠單抗(nemolizumab),是一種人源化單克隆抗體,目前已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在涉及成人中重度特應(yīng)性皮炎的早期臨床研究中,Nemolizumab在減少瘙癢和皮損方面顯示出有效性[30-33]。在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中[31],211例接受Nemolizumab治療的AD患者與安慰劑組相比,應(yīng)用Nemolizumab組更明顯改善瘙癢(通過(guò)瘙癢視覺(jué)模擬量表VAS評(píng)估)(0.1mg/kg組P=0.002,0.5和2.0 mg/kg組P<0.001)。Kabashima等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期的Ⅱ期臨床試驗(yàn), 表明Nemolizumab治療中重度特應(yīng)性皮炎患者長(zhǎng)達(dá)64周的療效和總體耐受性良好。最近在日本進(jìn)行了一項(xiàng)為期16周的雙盲Ⅲ期試驗(yàn),結(jié)果顯示,Nemolizumab組VAS評(píng)分的平均變化百分比明顯高于安慰劑組,并且對(duì)患者濕疹面積及嚴(yán)重程度,皮膚病生活質(zhì)量及失眠嚴(yán)重度均有明顯的改善,且與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似[33]。St?nder等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)Nemolizumab治療成人中重度結(jié)節(jié)性癢疹患者的Ⅱ期研究,結(jié)果顯示從基線到第4周,與安慰劑組相比,Nemolizumab組峰值瘙癢數(shù)值評(píng)定量表(PP-NRS)評(píng)分相對(duì)基線顯著降低,并在第18周(最后一次給藥后10周),Nemolizumab治療組有38%的患者皮損完全清除或幾乎完全清除,而安慰劑組為6%(P=0.001)。Nemolizumab不良反應(yīng)與胃腸道癥狀(腹痛和腹瀉)和肌肉骨骼癥狀相關(guān)。

Vixarelimab(KPL-716)是一種抗OSMRβ的單克隆抗體,在2020年被FDA授予治療結(jié)節(jié)性癢疹相關(guān)瘙癢的突破性藥物資格。它同時(shí)針對(duì)介導(dǎo)IL-31信號(hào)傳導(dǎo)的OSMRβ和腫瘤抑制素M通路,并在前期的試驗(yàn)已證明可有效控制結(jié)節(jié)性癢疹的瘙癢癥狀,并具有良好的耐受性[35]。對(duì)于AD患者,亦能有效減少患者的瘙癢[36]。目前正在對(duì)慢性瘙癢性疾病(扁平苔癬、慢性單純性苔蘚、慢性特發(fā)性瘙癢、斑塊性銀屑病和慢性特發(fā)性蕁麻疹)進(jìn)行Ⅱ期研究[35]。

6 結(jié)論

綜上所述,IL-31是一種神經(jīng)免疫細(xì)胞因子,它架起了免疫細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)和上皮組織之間的橋梁。IL-31與受體復(fù)合物結(jié)合通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路引起瘙癢, 并導(dǎo)致癢感中樞敏化,誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放,放大炎癥效應(yīng),還可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化并破壞上皮屏障功能,激活成纖維細(xì)胞引起組織重塑。因此,IL-31及其受體已成為一系列瘙癢性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。抗IL-31RA單克隆抗體Nemolizuma和抗OSMRβ單克隆抗體Vixarelimab(KPL-716)在臨床試驗(yàn)中已證實(shí)具有良好的瘙癢治療作用。除IL-31外,其他途徑的靶向新型止癢藥的研發(fā)也出現(xiàn)了突破性進(jìn)展,包括阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑、針對(duì)各種白介素家族成員的抗體和Janus激酶抑制劑,這些藥物的抗瘙癢作用還有待觀察。