兒童銀屑病生物治療與疫苗接種

王召陽,姚開虎,徐子剛,楊永弘,馬琳

銀屑病是一種免疫介導的、環(huán)境與遺傳共同參與發(fā)病的慢性炎癥性皮膚病,約1/3的成人銀屑病在16歲前起病。生物制劑已成為重度兒童銀屑病的重要治療手段,部分生物制劑獲批用于兒童。銀屑病本身及系統(tǒng)治療均可能增加感染的風險,且銀屑病患者存在疫苗接種率低、免疫計劃不及時調整等現(xiàn)象。疫苗接種作為預防感染的最有效措施在生物治療期間起到了至關重要的作用。兒童是國家免疫規(guī)劃的主要對象,其應用生物治療的疫苗接種問題是皮膚科醫(yī)生面臨的常見問題之一。本文綜述兒童銀屑病生物治療與疫苗接種的相關研究,供醫(yī)患決策疫苗接種時參考。

1 銀屑病與感染

銀屑病患者比正常人更易發(fā)生感染(包括嚴重感染及機會性感染),這與疾病本身、免疫抑制治療、相關合并癥有關,相關感染包括蜂窩織炎、肺炎、單純皰疹病毒感染、腦膜炎、腦炎和結核病等[1]。研究[2]表明銀屑病患者發(fā)生嚴重感染(需住院治療)的風險增加,發(fā)生率為20.5/1 000人年(95%CI:20.0～21.0),明顯高于未患銀屑病人群(16.1/1 000人年,95%CI:15.9～16.3)。同時,該研究還發(fā)現(xiàn)銀屑病患者因感染而死亡的風險高于未患銀屑病者,銀屑病與嚴重感染之間關聯(lián)的校正風險比為1.36(95%CI:1.31～1.40)。另一項研究[3]發(fā)現(xiàn),銀屑病患者發(fā)生嚴重感染、機會性感染及帶狀皰疹的風險增加,輕中度及重度銀屑病發(fā)生嚴重感染的校正風險比分別為1.18(95%CI:1.16～1.21)和1.63(95%CI:1.52～1.75)。對于銀屑病的嚴重程度本身是否與發(fā)生嚴重感染的風險有關尚無定論[2-3],但重癥患者系統(tǒng)治療會增加感染的風險。有研究[4]顯示,10.5%的成人銀屑病(3 151例)感染新型冠狀病毒需要住院治療,死亡率為1.6%。

2 銀屑病生物治療與感染

近年來,銀屑病的治療進入了生物制劑時代,靶點包括TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17等,我國已批準阿達木單抗及司庫奇尤單抗用于兒童斑塊型銀屑病。一項回顧性隊列研究[5]納入9 264例成人銀屑病患者,在11 560次生物治療中發(fā)生嚴重感染190次(占2%),以敗血癥及肺炎最常見,其他還包括泌尿系感染、蜂窩織炎等。IL-17抑制劑與TNF-α抑制劑或IL-12/23抑制劑比較未發(fā)現(xiàn)嚴重感染的發(fā)生率增加,IL-23/23抑制劑治療發(fā)生感染的風險低于TNF-α抑制劑(HR=0.59,95%CI:0.39～0.90)。生物治療與銀屑病患者新冠肺炎相關的住院(OR=0.75,95%CI: 0.32～1.73,P=0.491)或死亡率(OR=0.85,95%CI:0.12～6.21,P=0.870)無相關性[4]。IL-12/23及IL-17抑制劑不會增加銀屑病患者發(fā)生結核感染的風險[6]。一項阿達木單抗治療兒童重度斑塊型銀屑病的52周的RCT研究[7]顯示,整體感染的發(fā)生率為54.7%,未發(fā)生嚴重感染。司庫奇尤單抗在兒童斑塊型銀屑病的52周RCT研究顯示,感染的發(fā)生率為65.8%,以鼻咽炎及上呼吸道感染最常見,念珠菌感染的發(fā)生率為1.8%,無嚴重感染的報道[8]。關于生物治療是否會增加兒童銀屑病發(fā)生感染的風險還需要真實世界研究進一步評估。

3 疫苗接種與銀屑病

接種疫苗是否可能誘發(fā)或加重銀屑病尚不明確。少數(shù)成人病例報道描述了疫苗接種可能誘發(fā)銀屑病,也可使原有銀屑病的皮損加重[9]。Sbidian等[10]研究顯示,在2009—2010年流感季節(jié)共10例患者在接種流感疫苗后3個月內誘發(fā)或加重銀屑病(7例為誘發(fā),3例為原有銀屑病病情加重至少50%),平均年齡為44歲(9～88歲),9例表現(xiàn)為點滴型/斑塊型重疊,1例表現(xiàn)為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。接種疫苗后誘發(fā)或加重銀屑病的中位時間為8 d(6～74 d)。另一項研究報道了43例流感疫苗后加重或誘發(fā)銀屑病,36例為原有銀屑病加重,7例為誘發(fā)銀屑病發(fā)生。86%表現(xiàn)為點滴型/斑塊型重疊,7%為掌跖銀屑病,7%為頭皮銀屑病。疫苗誘發(fā)或加重銀屑病的時間為2～8周,多數(shù)發(fā)生在2～3周[11]。以上兩項研究均排除了其他誘發(fā)因素(壓力、藥物、感染等)。臨床中也有應用生物制劑期間接種流感疫苗后出現(xiàn)銀屑病復發(fā)的報道[12]。亦有散在病例報道卡介苗、23價肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV23)及破傷風-白喉疫苗等與誘發(fā)或加重銀屑病有關。一項有關新冠疫苗接種后皮膚反應的病例登記研究[13]顯示,9例銀屑病患者接種疫苗后有2例出現(xiàn)了病情反復。Krajewski等[14]報道了1例46歲銀屑病患者接種新冠疫苗后出現(xiàn)皮損加重并泛發(fā),該患者在接種疫苗前經Deucravacitinib治療皮損完全消退,注射第一針疫苗3周后(即第二針疫苗5 d后)出現(xiàn)病情加重。疫苗注射后產生的免疫反應可能與銀屑病的發(fā)生和加重有關。流感疫苗、BCG疫苗等可通過誘導機體T輔助細胞1(Th1)和Th17的免疫應答產生免疫保護作用[11],而Th17細胞分泌的IL-22及IL-17等在銀屑病中發(fā)揮作用。

4 兒童銀屑病常規(guī)疫苗接種效果評價

尚缺乏相關研究報道。Patel等[15]研究發(fā)現(xiàn),兒童銀屑病患者對乙肝疫苗接種的反應性明顯低于正常人,76.9%的銀屑病患兒疫苗接種后無法產生保護性抗體,可能與銀屑病本身的免疫異常有關。

5 生物治療與疫苗接種

5.1活疫苗或減毒活疫苗 應用生物制劑治療時接種活疫苗可能是安全的且具有免疫原性[16]。一項回顧性研究[17]評估了116例成人(包括6例銀屑病或銀屑病性關節(jié)炎)應用生物治療(TNF-α抑制劑及IL-12/23抑制劑)期間接種活疫苗(黃熱病疫苗、麻腮風疫苗、水痘和/或口服傷寒疫苗)的安全性,未發(fā)生嚴重的副作用或者減毒疫苗株引發(fā)的感染。

5.2滅活疫苗

5.2.1流感疫苗 銀屑病患者是流感病毒感染后發(fā)生嚴重并發(fā)癥的高危人群,流感疫苗接種是公認的預防控制流感的最有效手段,兒童是流感的易感人群,尤其是5歲以下兒童[18]。我國批準上市的流感疫苗有三價滅活流感疫苗(IIV3)(適用于≥6月齡)和四價滅活流感疫苗(IIV4)(適用于≥36月齡)及三價減毒活流感疫苗(LAIV3)(適用于3～17歲),IIV3包括裂解疫苗和亞單位疫苗,IIV4為裂解疫苗,LAIV3為減毒疫苗。與正常人群比,中重度銀屑病患者流感疫苗的接種率相對較低。多國指南均推薦銀屑病成人患者每年接種流感疫苗(IIV3),應用生物治療時應盡可能接種。我國建議6個月及以上高危兒童接受免疫抑制劑治療者進行接種[19]。盡管有研究表明,LAIV3在嬰幼兒、學齡兒童具有良好的免疫原性,但兒童患者應用生物制劑期間內仍推薦接種IIV3或IIV4。意大利推薦兒童銀屑病應用生物制劑時接種的疫苗為流感滅活疫苗(≥2歲)[20]。Richi等[21]研究了235例成人應用生物制劑期間流感疫苗的抗體反應,其中包括42例銀屑病性關節(jié)炎及13例銀屑病,研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑不影響流感疫苗接種反應。盡管Th17/IL-17通路可能在流感的免疫應答中起著重要作用,但靶向IL-17的生物制劑是否影響流感疫苗的免疫原性及安全性尚不清楚。研究報道[22]顯示司庫奇尤單抗治療銀屑病性關節(jié)炎時接種流感滅活疫苗并不影響疫苗的免疫反應,未觀察到疾病加重。正常人應用司庫奇尤單抗不影響三價滅活亞單位流感疫苗及C群腦膜炎球菌結合疫苗的免疫應答。

5.2.2乙肝疫苗 與健康人群比,銀屑病患者接種乙肝疫苗的無應答反應率明顯升高[15]。應答率降低以及生物治療均增加了發(fā)生乙型肝炎的風險,建議生物治療前檢測血清抗體水平評估疾病風險,對于疫苗無應答者建議在給予治療前接種。Haykir等[23]評價了109例成人(83例為銀屑病)生物治療時接種乙肝疫苗的免疫應答反應,結果顯示英夫利昔單抗應答率最低(16.7%),其次為阿達木單抗(48.4%),烏司奴單抗和依那西普組保護率較高(分別72%和88.9%)。盡管國外推薦在應用生物制劑治療期間通過提高乙肝疫苗接種劑量以增加免疫應答率[24],但亦有報道顯示增加疫苗接種劑量不會增加應答率[23]。

5.3肺炎鏈球菌疫苗 肺炎鏈球菌是引起兒童高發(fā)病率和死亡率的主要病原菌之一,可引起肺炎、腦膜炎和敗血癥等疾病。臨床應用的疫苗以莢膜多糖疫苗為主。Aikawa等[25]評估了幼年特發(fā)性關節(jié)炎應用依那西普時接種PPV23的免疫原性和安全性,研究發(fā)現(xiàn)與單獨應用甲氨蝶呤比較,未發(fā)現(xiàn)依那西普影響PPV23的短期及長期免疫原性。大多數(shù)幼年特發(fā)性關節(jié)炎患兒接種7價肺炎鏈球菌結合疫苗免疫原性可產生保護性抗體,50%～75%的患兒在TNF-α抑制劑治療期間疫苗血清型較基線增加4～5倍[26]。盡管無兒童銀屑病生物治療時接種肺炎鏈球菌疫苗的研究報道,但仍推薦在應用生物制劑前及期間按時進行13價肺炎球菌結合疫苗(13-valent pneumococcal conjugate vaccine,PCV13)及PPV23接種[27]。意大利推薦2歲以上、既往接種過PCV13的兒童應用生物制劑期間接種PPV23,對于6歲以上未接種過PCV13的兒童可接種PCV13[20]。

5.4新型冠狀病毒疫苗 目前尚無證據(jù)表明接受系統(tǒng)治療(包括生物制劑)的中至重度銀屑病感染新型冠狀病毒的風險增加[28]。由于新型冠狀病毒疫苗相關臨床試驗均排除了患有銀屑病和/或應用生物制劑的兒童,尚無相關證據(jù)證明新冠疫苗接種在兒童銀屑病生物治療時的效果及安全性。2021年國家銀屑病基金會新冠肺炎工作建議指出,銀屑病應用生物制劑不是新冠mRNA核酸疫苗的禁忌癥,接種疫苗期間大多數(shù)患者可繼續(xù)原有治療[29]。我國最新發(fā)布的兒童新冠疫苗接種專家共識指出12～17歲的兒童銀屑病患者應用生物制劑期間如病情穩(wěn)定3個月以上可考慮接種滅活疫苗[30]。

6 應用生物制劑前及期間疫苗接種的時機

應用TNF-α抑制劑可能減低機體對滅活疫苗的免疫反應,最好在開始生物制劑治療前至少2周接種滅活疫苗,或者在治療過程中也可以接種,但結束治療后需考慮再次接種[16]。對于活疫苗及減毒活疫苗,如果可能,應在使用生物制劑前接種到期但尚未接種的疫苗。盡管有少數(shù)文獻報道顯示應用生物制劑期間接種活疫苗未引發(fā)疫苗株感染,但仍建議在接種活疫苗之前停止所有生物制劑[31]。生物制劑治療結束后免疫重建的間隔時間不一,因相關研究證據(jù)有限,應用生物制劑結束后接種活疫苗的間隔時間無統(tǒng)一推薦意見,國內外一些專家建議在接種疫苗前或停止生物制劑后至少2～3個半衰期,甚至4～5個半衰期可接種活疫苗或減毒活疫苗,也有一些專家建議停用生物制劑4周,甚至6個月(帶狀皰疹疫苗為12個月)后可接種[20,31-33]。國外有專家建議至少在開始治療前4周接種活疫苗[16]。美國疾病控制和預防中心建議在開始生物制劑前2周或更長時間接種滅活疫苗和活疫苗,依那西普停止治療1個月、其他TNF-α抑制劑停止治療3個月內停止接種活疫苗[34]。國際銀屑病基金會建議烏司奴單抗停藥后15周可接種活疫苗,并可在接種活疫苗后2周重新開始治療[23]。

7 兒童銀屑病生物治療期間的疫苗接種建議

疫苗接種前需整體評估、權衡利弊后決定是否接種。對于滅活疫苗,推薦在生物治療的間歇期和維持期按照免疫計劃接種,無需中斷治療。對于活疫苗和減毒活疫苗,除非益處明顯大于風險,應避免在治療期接種或暫緩接種。歐洲風濕病防治聯(lián)盟指出流感疫苗、PPV23、肺炎球菌結合疫苗、麻腮風三聯(lián)疫苗(MMR)及破傷風類毒素疫苗在TNF-α抑制劑應用期間具有較好的免疫原性,安全性好,但對疫苗的反應性可能下降,少數(shù)研究顯示接種MMR及黃熱病疫苗安全。推薦應用生物制劑期間每年進行流感疫苗接種,對于國家計劃免疫外的針對b型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎球菌的疫苗建議在應用生物制劑前進行接種。

8 小結

生物治療為兒童銀屑病患者帶來了福音的同時增加了感染的風險,也可能影響疫苗接種的免疫原性及安全性。皮膚科醫(yī)生需在生物制劑應用前全面詳細評估疫苗接種、應答情況及感染風險,并在治療中及治療結束后同保健科醫(yī)生提供適當?shù)囊呙缃臃N建議。