皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者并發(fā)間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素

金張思,羅鎮(zhèn),王再興

特發(fā)性炎性肌病是一組系統(tǒng)性自身免疫性結(jié)締組織病,以皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)最常見(jiàn),多以不同程度的肌肉炎癥為特征。此外,DM還涉及特征性的眶周紫紅色斑、Gottron丘疹和“技工手”等皮膚表現(xiàn)[1-2]。DM/PM可累及皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、肺部、腎臟、消化道以及心臟等系統(tǒng)[3]。間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一種常見(jiàn)的肌外表現(xiàn),是DM和PM死亡的主要原因之一[4]。近年來(lái)與DM/PM相關(guān)的ILD發(fā)病率和死亡率明顯增加,全球患病率約為41%,亞洲人更為多見(jiàn),患病率高達(dá)50%[5]。及時(shí)識(shí)別ILD高危人群,以進(jìn)行適當(dāng)管理和有效治療,可改善DM/PM患者的預(yù)后,顯著降低死亡率[6-7]。

1 研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 納入2019年6月—2021年11月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的132例DM和PM患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②符合Bohan/Peter診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、感染性及藥源性疾病等引起的DM/PM;②合并有其他結(jié)締組織性病、結(jié)核、肝硬化等。采用美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)制定的ILD診斷標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)明確原因干咳、輕微活動(dòng)后氣促或Velcro啰音;②CT顯示肺間質(zhì)性改變,如條索狀影、毛磨玻璃樣影、蜂窩狀改變等;③肺功能示限制性肺通氣功能障礙和/或肺換氣功能障礙。除外某些已知原因如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸等。結(jié)合癥狀、體征、影像學(xué)和肺功能綜合診斷[8]。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0處理數(shù)據(jù)。兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)比較ILD組和非ILD組的差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將P≤0.01的指標(biāo)作為自變量納入Logistic回歸模型探討?yīng)毩⑽ｋU(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1患者的一般情況 共132例患者,男44例,女88例,皮肌炎110例,多肌炎22例,發(fā)病年齡為(54.36±14.86)歲,根據(jù)ATS/ERS的ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)分為ILD組(n=71)和非ILD組(n=61)。

2.2兩組患者的臨床特征比較 ILD組患者發(fā)熱(50.77%)、關(guān)節(jié)炎/痛(48.53%)發(fā)生率高于非ILD組(P<0.05),抗核抗體(82.86%)、抗Jo-1抗體陽(yáng)性率(34.29%)較非ILD組增高(P<0.05),腫瘤發(fā)生率(4.22%)較非ILD(20.00%)降低(P<0.05)。ILD組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、鐵蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和糖類(lèi)抗原153(carbohydrate antigen 153, CA153)水平較非ILD組高,淋巴細(xì)胞百分比、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase, AST)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、年齡、眶周皮疹、Gottron丘疹、技工手發(fā)生率、抗PL-7、抗PMSCL-100、抗PMSCL-75、抗Mi2、抗SRP抗體陽(yáng)性率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、CD4/CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表1。

表1 ILD組與非ILD組一般資料和臨床特征 例(%)Tab.1 Comparison of general and clinical data between ILD group and non-ILD group Case (%)

2.3DM/PM并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素 單因素分析中P≤0.01的指標(biāo)作為自變量,ILD作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,抗Jo-1抗體和CA153為DM/PM患者并發(fā)間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 DM/PM并發(fā)ILD獨(dú)立危險(xiǎn)因素Tab.2 Analysis of risk factors of ILD in patients with DM/PM

3 討論

ILD是DM/PM的常見(jiàn)并發(fā)癥,潛在機(jī)制不清,多種免疫細(xì)胞參與肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的進(jìn)展。ILD的病程進(jìn)展和預(yù)后在不同患者中差異很大,快速進(jìn)展的ILD可以在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)發(fā)生,若未及時(shí)治療,可致患者在早期階段死亡。急進(jìn)性間質(zhì)性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)所致進(jìn)行性低氧血癥性呼吸衰竭仍然是50%以上DM/PM患者死亡的主要原因[9-10]。本研究中DM/PM合并ILD發(fā)生率高達(dá)53.79%,較以往文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率高,因此我們應(yīng)提高對(duì)這類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)[5]。DM/PM-ILD早期啟動(dòng)免疫抑制劑治療可改善預(yù)后,提前預(yù)測(cè)ILD的發(fā)生至關(guān)重要,常規(guī)監(jiān)測(cè)方法包括肺功能及胸部高分辨率CT,但肺功能結(jié)果易受多種因素影響,CT使患者反復(fù)暴露于射線不利于隨訪監(jiān)測(cè),需要尋找更簡(jiǎn)便、易被患者接受的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究中ILD組較非ILD組發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎/痛陽(yáng)性率高,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP高,ESR增快(P<0.05),提示炎癥反應(yīng)明顯的患者應(yīng)警惕合并ILD。既往研究表明伴ILD的DM/PM患者炎癥指標(biāo)較無(wú)ILD者突出,CRP甚至作為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一,參與構(gòu)建循證風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,識(shí)別低、中、高風(fēng)險(xiǎn)患者[11-12]。臨床上血清肌酶指標(biāo)主要包括CK、LDH、ALT、AST及醛縮酶,95%以上患者急性期肌酶升高,肌酶升高可早于肌炎的出現(xiàn),治療后逐漸下降。有研究指出合并ILD患者具有高水平的AST、LDH值,而CK與ILD無(wú)相關(guān)性[13],與本研究結(jié)果不一致,本研究發(fā)現(xiàn)ILD組血清CK和AST水平較非ILD組低。不過(guò)國(guó)內(nèi)外關(guān)于肌酶水平與DM/PM伴發(fā)間質(zhì)性肺病相關(guān)性報(bào)道很少,肌酶與ILD的相關(guān)性尚不確定。肌酶水平與患者病程有關(guān),需要擴(kuò)大樣本量,縱向研究探討兩者之間的關(guān)系。

DM/PM患者ILD的發(fā)生與ANA和抗Jo-1抗體陽(yáng)性相關(guān)。ANA陽(yáng)性可見(jiàn)于各種結(jié)締組織疾病,因缺乏特異性易被忽視。本研究中ILD組ANA陽(yáng)性率高達(dá)82.86%。文獻(xiàn)報(bào)道ILD患者中,ANA血清陽(yáng)性者明顯多于陰性者,且ANA陽(yáng)性患者肺功能較差,ANA滴度升高可能是自身免疫過(guò)程的標(biāo)志[14]?？笿o-1抗體是抗氨基酰-tRNA合成酶抗體(anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibody, AsAb)之一,為肌炎特異性自身抗體,AsAb陽(yáng)性患者表現(xiàn)為抗合成酶綜合征,包括ILD、肌炎、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象和技工手等?？笿o-1抗體陽(yáng)性可幫助預(yù)測(cè)DM/PM患者ILD的臨床進(jìn)展過(guò)程[11,15]。本研究也同樣提示抗Jo-1抗體是DM/PM并發(fā)ILD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。除抗Jo-1抗體,肌炎特異性抗體如抗黑素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA-5)、抗轉(zhuǎn)錄中介因子-1γ(transcription factor 1-γ, TIF1-γ)、抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein-2, NXP2)抗體等也可能與ILD的發(fā)生具有相關(guān)性?？筂DA-5抗體陽(yáng)性與RP-ILD具有強(qiáng)相關(guān)性,大多數(shù)患者在病程早期死于RP-ILD導(dǎo)致的呼吸衰竭[16]。然而醫(yī)院未普遍開(kāi)展抗MDA-5、抗TIF1-γ等抗體的檢測(cè),因此無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。

近年來(lái)腫瘤標(biāo)志物與DM/PM并發(fā)ILD的相關(guān)性受到重視,從中選取CEA和CA153兩種關(guān)注度高的指標(biāo)。ILD組兩種腫瘤標(biāo)志物水平都較非ILD組高,且CA153為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者指出血清腫瘤標(biāo)志物水平與結(jié)締組織病相關(guān)性ILD呈正相關(guān),且CA153>9.45 U/mL時(shí)即表明存在ILD[17],CEA、CA153等指標(biāo)升高可能是DM/PM患者存在間質(zhì)性肺疾病的潛在因素[18-19]。惡性腫瘤為DM/PM患者常見(jiàn)的合并癥之一,約30%的成人患者合并惡性腫瘤,40歲以上者發(fā)生率更高。有報(bào)道指出腫瘤與ILD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),認(rèn)為惡性腫瘤的存在降低了DM/PM患者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)[11],與本研究結(jié)果一致,ILD組惡性腫瘤發(fā)生率明顯低于非ILD組,但Logistic回歸分析并未提示腫瘤是ILD的保護(hù)因素。

本研究還關(guān)注了血清鐵蛋白與DM/PM-ILD的關(guān)系,ILD組鐵蛋白水平較非ILD組升高,但Logistic回歸分析未提示鐵蛋白是ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道,血清鐵蛋白水平可以作為皮肌炎伴發(fā)ILD的血清學(xué)標(biāo)志,若血清鐵蛋白水平明顯升高,建議行強(qiáng)化治療。血清鐵蛋白是RP-ILD發(fā)生和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,鐵蛋白水平反映間質(zhì)性肺病活動(dòng)性,可能有助于評(píng)估治療反應(yīng)性[20-21]。

本研究觀察到ILD在DM/PM中的高發(fā)生率,伴發(fā)ILD與否存在多項(xiàng)臨床特征的差異,且抗Jo-1抗體和CA153為ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該回顧性研究存在一些偏倚:病例分析切點(diǎn)是患者住院時(shí)情況,未進(jìn)行出院后隨訪及后期肺功能與HRCT檢查,可能將部分早期ILD患者納入了非ILD組;實(shí)驗(yàn)樣本缺失,如鐵蛋白未作為常規(guī)項(xiàng)目,未開(kāi)展MDA-5等肌炎特異性抗體的研究。然而,由于技術(shù)要求及醫(yī)療成本,部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其基層醫(yī)院均未常規(guī)開(kāi)展此類(lèi)檢查,結(jié)合本實(shí)驗(yàn)中相對(duì)常見(jiàn)指標(biāo)預(yù)測(cè)ILD的發(fā)生也有臨床意義。

對(duì)于炎癥指標(biāo)突出的DM/PM患者應(yīng)警惕ILD的發(fā)生,積極完善HRCT和肺功能的篩查,結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,包括肌炎抗體如抗Jo-1抗體、腫瘤標(biāo)志物如CA153等,為臨床診療提供思路。