血清CysC、IL-35 水平與非ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治療短期預后的相關性

萬 偉 胡良坤 梅迎麗

（麻城市人民醫(yī)院，湖北 黃岡 438300）

經(jīng)皮冠狀動脈介入術（Percutaneous coronary in-tervention，PCI）作為治療非ST 段抬高型心肌梗死（Non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）的有效手段，能夠疏通狹窄、閉塞血管，恢復患者心肌血流灌注，緩解病情[1]。但研究顯示，即使經(jīng)PCI治療，仍有部分患者在術后發(fā)生不良心血管事件，導致患者病情加重，甚至猝死[2]。因此，為降低患者病死率，明確NSTEMI 患者PCI 治療預后情況尤為重要。胱抑素C（CystatinC，CysC）在細胞基質的產(chǎn)生、降解動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，且對半胱氨酸蛋白酶活性具有調節(jié)作用[3]。王建等研究表明，血清CysC在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用[4]。白細胞介素-35（Interleukin-35，IL-35）是IL-12 家族成員，對炎癥、免疫細胞因子具有抑制作用，可抑制機體炎癥、自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展[5]。郭利等研究表明，血清IL-35 水平與冠狀動脈狹窄程度有關[6]。結合血清CysC、IL-35 作用機制，推測二者可能與NSTEMI 短期預后有關，且可能對NSTEMI 患者預后有一定預測價值。鑒于此，本研究觀察血清CysC、IL-35 水平在NSTEMI 患者中表達，并分析二指標與患者短期預后的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核，收集2018 年6 月至2020 年6 月醫(yī)院收治的460 例NSTEMI 患者進行前瞻性隊列研究。納入標準：（1）NSTEMI 符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7]中相關標準；（2）接受PCI 治療；（3）24 h 內出現(xiàn)胸痛癥狀，且胸痛持續(xù)時間＞30 min。排除標準：（1）合并其他心臟疾病，如先天性心臟病、急性心衰等；（2）合并急性腦血管疾病，如腦卒中；（3）嚴重肝腎功能障礙；（4）合并肝癌、胃癌等惡性腫瘤疾??；（5）合并感染性、血液性疾??；（6）合并凝血功能障礙；（7）合并自身免疫系統(tǒng)疾病，如類風濕關節(jié)炎；（8）合并呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病。

1.2 方 法

1.2.1 PCI 治療 全部患者均行PCI 治療，治療前患者口服300 mg 阿司匹林腸溶片（長白山制藥，國藥準字H22023170，規(guī)格：300 mg/片），300 mg 硫酸氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)，國藥準字H20120018，規(guī)格：300 mg/片），進行碘過敏試驗，于右臂、雙側腹股溝區(qū)進行碘伏消毒，采用局部麻醉，麻醉成功后經(jīng)橈動脈穿刺，沿導絲將鞘管推送至橈動脈，成功后回抽鞘管內血液，以防氣泡進入血管內，采用肝素鹽水封閉鞘管。經(jīng)導絲將造影導管推進，行冠狀動脈造影，造影前給予3 000 U 肝素，經(jīng)冠脈造影明確病變部位性質、特征。根據(jù)主動脈根部特征選擇指引導管，放置指引導管后追加肝素，100 U/kg，以此為通路將導絲推至血管遠端，并根據(jù)血管直徑選取適合的球囊，對靶血管病變部位精確定位，進行球囊擴張，若血管狹窄≥70%，則置入相應藥物洗脫支架；再次進行冠脈造影觀察血管再通情況，確保介入治療效果良好，完成介入治療。

1.2.2 短期預后及分組方法 對全部行PCI 治療的NSTEMI 患者進行為期12 個月的隨訪，全部患者均于出院后3、6、9、12 個月到院復查，觀察并記錄全部患者隨訪期間不良心血管事件發(fā)生情況，包括嚴重心力衰竭（根據(jù)臨床癥狀、體征、心電圖、心臟超聲等檢查確診）、心臟驟停（呼吸斷續(xù)或停止、瞳孔散大、頸動脈搏動消失、心音消失）、心源性休克（收縮壓≤90 mmHg 或平均動脈壓下降≥30 mmHg，神態(tài)改變、發(fā)紺、肢體發(fā)冷、尿量減少）、猝死（心臟驟停前存在嚴重缺氧、窒息情況，意識突然喪失，血壓、脈搏消失）等，以首次發(fā)生上述不良心血管事件中的1 種為終點事件，若出現(xiàn)≥1 種表示預后不良。根據(jù)結果分為預后不良組和良好組。

1.2.3 實驗室指標檢測方法 取患者入院時腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 速率離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CysC、IL-35 水平；采用化學發(fā)光法檢測肌酸激酶同工酶（Creatine kinase-MB，CK-MB）、肌鈣蛋白I（Cardiac troponin I，cTnI）水平。試劑盒均由武漢明德生物科技提供。

1.3 觀察指標

設計一般基線資料調查問卷表，記錄患者年齡、性別、合并癥[高脂血癥（甘油三酯水平≥2.3 mmol/L，或總膽固醇水平≥6.2 mmol/L）、高血壓（參照《中國高血壓基層管理指南(2014 年修訂版)》[8]評定）、糖尿病（參照《糖尿病防治指南》[9]評定）]、吸煙史（吸煙指數(shù)（每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）≥0.5）、飲酒史（男性飲酒量≥40 g/d，女性飲酒量≥20 g/d，且持續(xù)時間＞5 年）、左心室射血分數(shù)（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）。比較不同預后患者基線資料、入院時血清CysC、IL-35 水平及其他實驗室指標，通過Logistic 回歸分析血清CysC、IL-35 水平與NSTEMI患者PCI 治療預后的關系，并分析血清CysC、IL-35預測NSTEMI 患者PCI 治療預后的效能。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究計數(shù)、計量資料應用SPSS 23.0 軟件分析，計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布者以±s表示，行t檢驗；血清CysC、IL-35 水平與患者PCI 短期預后的關系采用Logistic 回歸分析；繪制受試者工作曲線（ROC），并計算曲線下面積（AUC）驗證血清CysC、IL-35 水平預測效能；雙側檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 460 例NSTEMI 患者的短期預后結果

納入的460 例NSTEMI 患者，經(jīng)12 個月隨訪，隨訪時間為3-12 個月，平均隨訪時間（7.81±1.93）個月；短期預后不良79 例，占17.17%。

2.2 兩組基線資料、實驗室資料對比

較預后良好組比，預后不良組血清CK-MB、cTnI 水平較高，血清CysC、IL-35 水平較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、實驗室資料對比[±s/n(%)]

表1 兩組基線資料、實驗室資料對比[±s/n(%)]

項目年齡（歲）性別t/χ2 值1.139 P 值0.255 0.101預后不良組（n=79）63.25±5.63 52（65.82）27（34.18）14（17.72）65（82.28）17（21.52）62（78.48）19（24.05）60（75.95）31（39.24）48（60.76）24（30.38）55（69.62）45.96±2.63 57.38±5.75 4.03±0.86 0.75±0.19 17.50±3.15 1.197預后良好組（n=381）64.11±6.11 285（74.80）96（25.20）89（23.36）292（76.64）71（18.64）310（81.36）80（21.00）301（79.00）167（43.83）214（56.17）98（25.72）283（74.28）46.55±3.01 48.36±3.69 2.67±0.67 0.96±0.22 21.81±3.33高脂血癥0.274 2.694高血壓0.352 0.553糖尿病0.361 0.548吸煙史0.563 0.453飲酒史男女是否是否是否是否是否0.729 0.393左心室射血分數(shù)（%）CK-MB（ng/mL）cTnI（ng/mL）CysC（mg/L）IL-35（pg/mL）1.621 13.386 13.268 8.683 10.567 0.106＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 各主要變量與NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的關系回歸分析

將NSTEMI 患者PCI 治療短期預后情況作為因變量（1=預后不良，0=預后良好），表1 中具有統(tǒng)計學差異指標作為自變量（均為連續(xù)變量），Logistic 回歸顯示，血清CK、cTnl 水平高表達可能作為NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的風險因子（OR＞1，P＜0.05）；血清CysC、IL-35 水平高表達可能作為NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的保護因子（OR＜1，P＜0.05）。見表2。

表2 各主要變量與NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的關系回歸分析

2.4 血清CysC、IL-35 水平預測NSTEMI 患者PCI 治療短期預后不良的風險價值

將入院時血清CysC、IL-35 作為檢驗變量，將NSTEMI 患者短期預后情況作為狀態(tài)變量（1=預后不良，0=預后良好），繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)（見圖1），血清CysC、IL-35 單一及聯(lián)合預測患者短期預后不良AUC 分別為0.772、0.825、0.840，以入院時血清CysC、IL-35 水平的cut-off 值取0.835 mg/L、19.005 pg/mL 時，可獲得最佳預測價值。相關參數(shù)見表3。

圖1 血清CysC、IL-35 水平預測NSTEMI 患者PCI 治療短期預后不良風險價值的ROC 曲線圖

表3 血清CysC、IL-35 水平預測NSTEMI 患者PCI 治療短期預后不良的風險價值

3 討 論

王艷飛等研究表明，516 例NSTEMI 患者中，有92 例發(fā)生不良心血管事件，預后不良發(fā)生率為17.83%[10]。本研究中，全部460 例NSTEMI 患者，術后經(jīng)為期12 個月隨訪，有79 例患者預后不良，占17.17%，與上述研究結論相似。由此可見，NSTEMI患者PCI 治療后短期預后不良發(fā)生率較高，臨床需予以重視。

CK-MB、cTnI 均為臨床較為重要的心肌標志物，CK-MB 在心臟含量相對較高，當心肌受損時，CK-MB 可進入血液循環(huán)，導致血清CK-MB 水平驟增[11]。而cTnI 是存在于人體心肌細胞的正常物質，當心肌損傷時，可經(jīng)心肌細胞釋放至血液，血清cTnI 水平增加。本研究發(fā)現(xiàn)，預后不良患者CKMB、cTnI 呈高表達，且Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)，血清CK、cTnl 水平高表達可能作為NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的風險因子。但因血清CK-MB、cTnl 水平在心肌損傷中敏感度較高，NSTEMI 患者均伴有不同程度的心肌損傷，血清CK-MB、cTnl 水平明顯驟增。因此，臨床仍需探尋其他生物學指標共同預測患者預后。

作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，血清CysC 可影響中性粒細胞的遷移，同時參與機體炎性反應。IL-35 是屬于IL-12 家族的抗炎因子，主要由調節(jié)性T淋巴細胞、巨噬細胞、激活樹突狀細胞、內皮細胞產(chǎn)生，具有基因多態(tài)性，對T 細胞擴張、IL-10 的產(chǎn)生具有促進作用。本研究結發(fā)現(xiàn)，預后不良者血清CysC、IL-35 水平呈低表達，且Logistic 回歸顯示，以上兩指標低表達增加患者預后不良的風險。其具體的機制可能是，基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）可促進動脈粥樣硬化血管破潰，進而引起動脈斑塊失穩(wěn)，病情進展。CysC 作為MMPs 抑制劑，可降低此類蛋白活性，而血清CysC水平降低可導致MMPs 水平增加，促進病情進展。另一方面，CysC 對血管壁細胞外基質降低具有一定抑制作用，可延緩血管壁重構，進而抗動脈粥樣硬化。研究指出，血清CysC 低表達可提通過炎癥反應途徑加重細胞損傷，組織蛋白酶表達異常，進而導致細胞外基質降解，血管壁重構，患者預后不良風險較高。IL-35 可與調節(jié)性T 細胞受體結合，對Teff 細胞的增殖、Th17 細胞的分化具有抑制作用，同時誘導T 細胞產(chǎn)生，增強自身免疫調節(jié)功能。動脈粥樣硬化作為慢性炎性反應的發(fā)展過程，多種炎性因子參與其中，導致硬化斑塊不斷增厚、破損，進而引起不良心血管事件。而IL-35 可抑制炎癥激活，阻止斑塊發(fā)展，進而降低NSTEMI 患者PCI 治療后不良心血管事件發(fā)生率。

最后，繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清CysC、IL-35 單一與聯(lián)合均可預測患者短期預后不良，且以入院時血清CysC、IL-35 水平的cut-off 值取0.835 mg/L、19.005 pg/mL 時，可獲得最佳預測價值。但本研究并未觀察血清CysC、IL-35 水平之間的關系，研究存在局限，未來仍需進一步研究。

綜上所述，血清CysC、IL-35 水平與NSTEMI 患者PCI 治療短期預后有關，二者聯(lián)合檢測更利于NSTEMI 患者PCI 治療短期預后的預測。建議臨床可通過檢測NSTEMI 患者血清CysC、IL-35 水平預測患者PCI 治療預后情況，以便盡早采取干預措施。