動態(tài)血糖監(jiān)測衍生指標(biāo)與2型糖尿病性腎病相關(guān)性分析

李 雯, 楊超英, 符巧靈, 周貴云, 李 燕, 陳 燕, 張 磊,2

1.上海六院海口市骨科與糖尿病醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,海南 ?？?570100;2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,上海 200000

糖尿病是常見的慢性非傳染性疾病之一。有研究報道,我國年齡≥18歲的人群中糖尿病患病率達(dá)到了11.2%[1]。長期的高血糖狀態(tài)會造成糖尿病患者罹患大血管病變、微血管病變等并發(fā)癥,如糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN),其主要表現(xiàn)為腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿等。有研究報道,我國約20%～40%的糖尿病患者合并DN,已成為發(fā)展為慢性腎病和終末期腎病的主要原因[2]。由于糖尿病患者的腎功能減退,其全因死亡風(fēng)險顯著增加[3]。與傳統(tǒng)的糖化血紅蛋白不同,動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)不僅可以反映血糖變異和平均血糖,還可以通過計算患者每天血糖變化的讀數(shù)百分比來反映低血糖、高血糖,以及在目標(biāo)范圍內(nèi)的時間,具有對低血糖敏感性更好、可以反映一段時間內(nèi)血糖波動等諸多優(yōu)勢[4]。以葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time in range,TIR)為例,其能夠評價患者24 h內(nèi)的血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的情況,從而評價患者的血糖控制水平[5]。近年來,多項研究表明,TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變和大血管病變在內(nèi)的多種血管并發(fā)癥間具有的良好的相關(guān)性[6]。然而,CGM相關(guān)指標(biāo)與DN的關(guān)系卻缺乏足夠的研究。本研究旨在探討患者CGM衍生指標(biāo)與DN的相關(guān)性,以期為臨床實踐提供循證證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年12月至2021年3月于上海六院海口市骨科與糖尿病醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療并接受CGM的135例2型糖尿病患者為研究對象,其中,男性90例,女性45例;平均年齡(56.8±12.6)歲。糖尿病診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已診斷為慢性腎疾病、糖尿病酮癥酸中毒,高血糖高滲狀態(tài)或入院前3個月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重及反復(fù)的低血糖,既往惡性腫瘤病史、精神障礙、嚴(yán)重肝功能不全。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集患者的人口學(xué)信息、合并癥和危險因素,以及尿微量白蛋白與肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、血肌酐、血脂、空腹C肽、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)、平均葡萄糖波動幅度等資料。采用美敦力公司的Ipro2持續(xù)葡萄糖檢測系統(tǒng)(MMT-7741記錄器,MMT-7008葡萄糖探頭),于患者入院當(dāng)天予以佩戴CGM系統(tǒng),連續(xù)佩戴3 d,結(jié)束后摘除CGM系統(tǒng)并出具報告,讀取CGM報告中TIR、24 h內(nèi)葡萄糖高于目標(biāo)范圍時間(time above range,TAR)及低于目標(biāo)范圍時間(time below range,TBR)百分比。TIR定義為糖尿病患者24 h內(nèi)葡萄糖水平在3.9～10.0 mmol/L的指定范圍內(nèi)時間;TAR定義為葡萄糖水平>10.0 mmol/L的指定范圍內(nèi)時間(以血糖程度分為兩個等級：1級為血糖水平10.1～13.9 mmol/L,2級為血糖水平>13.9 mmol/L);將TBR定義為葡萄糖水平<3.9 mmol/L的指定范圍內(nèi)時間(以血糖程度分為兩個等級：1級為血糖水平3.0～3.8 mmol/L,2級為血糖水平<3.0 mmol/L)[8]。微量白蛋白尿定義為患者入院后留取3次UACR中有2次UACR>30 mg/g,排除感染等因素即可診斷DN。根據(jù)TIR三分位數(shù)將患者分為TIR<62%組(n=43)、62%≤TIR<85%組(n=46),以及TIR≥85%組(n=46),比較各組患者人口學(xué)資料及腎功能指標(biāo)的差異。

2 結(jié)果

2.1 TIR三分位分組組間一般資料比較 3組患者的低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、標(biāo)準(zhǔn)差、CV、平均葡萄糖波動幅度、使用降糖藥治療比例比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在其他CGM指標(biāo)上,隨著TIR三分位數(shù)分組,TAR和TBR均呈顯著減少的趨勢(P<0.05)。見表1。

2.2 TIR三分位分組下患者尿微量白蛋白發(fā)生率比較 TIR<62%組微量白蛋白尿發(fā)生率為13.95%(6/43),62%≤TIR<85%組為4.35%(2/46),TIR≥85%組為2.17%(1/46),糖尿病患者微量白蛋白尿發(fā)生率隨著TIR水平升高呈顯著降低趨勢,Cochran-Armitage趨勢性檢驗P=0.03。

表1 3組患者臨床基線資料比較

2.3 TIR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析 Logistic回歸結(jié)果顯示,TIR每增加1%,患者與微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險相對降低2.6%[比值比(odds ratio,OR)=0.974,95%可信區(qū)間：0.951～0.998,P=0.03]。在校正了年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑后,TIR每增加1%,患者與微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險相對降低3.1%(OR=0.969,95%可信區(qū)間：0.940～0.999,P=0.04)。進(jìn)一步校正了糖尿病病程和降糖藥物后,TIR百分比仍與微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)(OR=0.943,95%可信區(qū)間：0.899～0.989,P=0.02)。見表2。

2.4 其他CGM指標(biāo)與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),TAR(血糖水平>13.9 mmol/L)百分比與患者微量白蛋白尿的發(fā)生相關(guān)(OR=1.068,95%可信區(qū)間：1.014～1.124,P=0.013 2)。在校正了年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、糖尿病病程、降糖藥物后,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)百分比與患者微量白蛋白尿的發(fā)生相關(guān)(OR=1.057,95%可信區(qū)間：1.004～1.113,P=0.033 9)。見表3。

表2 TIR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸

表3 TAR、TBR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析

2.5 CGM指標(biāo)與微量白蛋白尿的相關(guān)性分析 采用RCS的方法,分析TIR、TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)與患者微量白蛋白尿的相關(guān)性。在校正了年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、糖尿病病程、降糖藥物后,隨著TIR百分比的增加,患者微量白蛋白尿的風(fēng)險呈下降趨勢;隨著TAR(血糖水平>10.0mmol/L)百分比的增加,患者微量白蛋白尿的風(fēng)險呈上升趨勢。見圖1。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于2型糖尿病患者,在校正了相關(guān)混雜因素后,CGM獲得的TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)與微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。同時,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也與微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險相關(guān),而并未發(fā)現(xiàn)CGM中低血糖指標(biāo)與微量白蛋白尿的相關(guān)性。

圖1 CGM指標(biāo)與微量白蛋白尿的相關(guān)性[a.TIR;b.TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)]

與傳統(tǒng)的血糖指標(biāo),如糖化血紅蛋白相比,CGM衍生指標(biāo)能夠為糖尿病患者的治療提供更多的參考信息。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),CGM指標(biāo)與糖尿病并發(fā)癥及心血管不良結(jié)局事件相關(guān)[9-13]。Lu等[6,11]研究發(fā)現(xiàn),TIR與2型糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變(OR=0.920,95%可信區(qū)間：0.880～0.960)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(OR=0.936,95%可信區(qū)間：0.878～0.998)及全因死亡風(fēng)險(風(fēng)險比=1.080,95%可信區(qū)間：1.050～1.120)相關(guān)。與此同時,美國的一項研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果,TIR百分比每增加10%與患者視網(wǎng)膜(風(fēng)險比=1.64,95%可信區(qū)間：1.51～1.78)和微量白蛋白尿(風(fēng)險比=1.40,95%可信區(qū)間：1.25～1.56)臨床結(jié)局相關(guān)[14]。本研究也發(fā)現(xiàn),在校正了相關(guān)混雜因素后,對于2型糖尿病患者,TIR百分比與微量白蛋白尿的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性(OR=0.974,95%可信區(qū)間：0.951～0.998)。在2022年美國糖尿病協(xié)會《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》[15]以及我國2020年《中國2型糖尿病防治指南》[16]均肯定了TIR作為評價血糖控制指標(biāo)的價值。

本研究還發(fā)現(xiàn),TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也與患者微量白蛋白尿相關(guān),而未發(fā)現(xiàn)TBR與微量白蛋白尿之間的相關(guān)性。其潛在的原因可能是,低血糖時間僅占患者1 d的血糖變化情況中較小的一部分。雖然,有研究報道,無論是高血糖還是低血糖狀態(tài),均能夠通過氧化應(yīng)激、活性氧、炎癥反應(yīng)等一系列過程導(dǎo)致血管并發(fā)癥的發(fā)生[17-18]。但通常認(rèn)為,高血糖狀態(tài)對于血管的損傷程度要顯著高于低血糖的損傷。這也是有學(xué)者認(rèn)為TIR在很大程度上是一個高血糖的指標(biāo)的原因[19-20]。

本研究也存在一定局限在。首先,本研究僅是一項對住院期CGM衍生指標(biāo)與患者微量白蛋白尿相關(guān)性的回顧性分析,僅能提供關(guān)聯(lián)性證據(jù),而無法明確兩者之間的因果關(guān)系。然而,本研究結(jié)果在臨床和生物學(xué)上是合理的,有望為臨床實踐和未來相關(guān)研究的實施提供有價值的參考。其次,患者住院期獲得的CGM數(shù)據(jù)并不能完全代表其既往的血糖控制情況,目前結(jié)果仍需大規(guī)模前瞻性的研究來進(jìn)一步明確。

綜上所述,在2型糖尿病患者中,CGM指標(biāo)TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)和TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)與其微量白蛋白尿的發(fā)生具有相關(guān)性。對于此類患者,在關(guān)注TIR的同時,也應(yīng)對TAR給予更多的關(guān)注。