代謝異常與原發(fā)性干燥綜合征患者合并2型糖尿病風險的劑量-效應關系

李夢依 羅強 張藝文 秦地茂 汪漢

(西南交通大學附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內科 成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome,pSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。美歐共識小組(American-European Consensus Group)標準[1]顯示,pSS的患病率約占全球人數(shù)的0.5%,與類風濕性關節(jié)炎大致類似[2-3]。盡管過去幾十年來對pSS的治療策略有了很大的改善,但pSS仍造成了沉重的疾病負擔。除累及相關腺體外,pSS還可累及全身多個組織和器官,一項隨訪約10年的前瞻性隊列研究[4]指出,心血管事件是pSS患者目前主要的死亡原因。傳統(tǒng)的心血管危險因素可能是心源性死亡的主要危險因素之一,如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)等代謝因素,控制pSS患者的血糖水平可能是預防心血管事件有效的手段[5-6]。因此,關注pSS-T2DM這類人群有較大的臨床意義。

在普通人群中,血壓、血糖、血脂等的代謝異常是T2DM的獨立危險因素,也可能增加pSS-T2DM患者發(fā)生心血管疾病的風險。因此,控制這些代謝異常對于降低pSS-T2DM患者心血管疾病風險極其重要。由于中國醫(yī)療資源的不平衡,代謝異常通常得不到很好的控制。一項多中心研究[7]顯示,中國T2DM患者的血脂異?；疾÷瘦^高(67.1%),但知曉率、治療率和控制率相對較低(分別為68.7%、55.9%和39.5%)。同樣,針對T2DM患者中高血壓的管理也不理想[8]。因此,筆者回顧了2009年1月1日—2020年12月31日成都市第三人民醫(yī)院收治的pSS-T2DM患者,旨在評估這些患者T2DM的可能影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2009年1月1日—2020年12月31日在成都市第三人民醫(yī)院住院就診的pSS患者,共737例,其中pSS-T2DM患者195例。將來本院的體檢人群作為對照組。病例組納入標準:(1)所有患者年齡≥18歲,無糖尿病家族史;(2)無心搏驟停、休克、惡性腫瘤、嚴重的心功能不全或心力衰竭、艾滋病、冠狀動脈疾病、腔隙性腦梗死、腦出血和重疊綜合征等疾患;(3)所有納入的pSS患者T2DM的病程要短于pSS病程。對照組納入標準:(1)無糖尿病家族史;(2)無糖尿病、冠狀動脈疾病、腔隙性腦梗死、腦出血、惡性腫瘤和重疊綜合征等病史。經(jīng)納入排除篩選標準后,最終納入pSS-T2DM患者55例,pSS患者400例,對照組2 000例,并采用傾向得分匹配進行1：2：2匹配[9],最終入選55例pSS-T2DM患者,110例pSS患者以及110例體檢人群。

1.2 方法

回顧性查閱電子病歷,收集所有患者的一般資料和實驗室檢查指標,其中一般資料包括性別、年齡、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、吸煙史、高血壓病史,服用抗高血壓藥、治療糖尿病或抗風濕藥的情況。吸煙者被定義為經(jīng)常吸煙至少1年且仍在吸煙的患者,而不吸煙者被定義為那些沒有吸煙的患者。實驗室檢查指標包括C反應蛋白、血沉、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數(shù)、心房鈉尿肽、同型半胱氨酸、胱抑素C、游離脂肪酸、纖維連接蛋白、白蛋白、總蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B、磷酸肌酸激酶、鈣離子、肌酐、尿酸、尿素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、抗ANA抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體等,所有檢查操作均由本院檢驗科人員進行。

1.3 診斷標準

所有pSS患者均符合2002年修訂版的pSS國際診斷標準。T2DM診斷依據(jù):(1)既往被確診為T2DM;(2)正在服用降血糖藥;(3)空腹血糖>7.0 mmol/L,隨機血糖>11.1 mmol/L。高血壓診斷依據(jù)[10]:(1)未使用抗高血壓藥的情況下,SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和/或DBP≥90 mm Hg;(2)目前血壓<140/90 mm Hg,但既往診斷為高血壓并服用抗高血壓藥。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS(V.22.0,IBM公司,Armonk,美國紐約)和R3.5.1軟件進行分析。連續(xù)變量若符合正態(tài)分布則表示為平均值±標準差,通過單因素方差分析比較基線特征差異,隨后在有統(tǒng)計學意義的情況下,使用Fisher最小顯著差異策略進行后檢驗,不符合則表示為中位數(shù)及四分位數(shù)間距,通過Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗比較基線特征差異。分類變量用頻率(百分比)表示,通過χ2檢驗比較病例組與對照組的基線特征差異。隨后進一步使用單因素和多因素logistic回歸分析,評估納入變量與T2DM之間的關系,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

限制性立方樣條曲線能描述自變量與因變量之間的劑量-效應關系?；诒狙芯康膌ogistic回歸模型,筆者采用限制性立方樣條曲線描述代謝因素與T2DM發(fā)病之間的劑量-效應關系[11]。調整后的協(xié)變量包括年齡、性別和其他潛在的混雜因素,常用樣條節(jié)的數(shù)量為3(5、50和95百分位),并最終由Akaike信息標準評估模型擬合優(yōu)度。然后進行總體關聯(lián)性和非線性關聯(lián)檢驗。如對指標和T2DM風險之間的總體關聯(lián)性的檢驗具有統(tǒng)計學意義,則該指標與T2DM顯著相關。此外,如對非線性關聯(lián)的測試顯示P>0.05,則關聯(lián)具有明顯的線性關系,否則為非線性關系。

2 結果

2.1 基線數(shù)據(jù)

本病例對照研究一共納入275例患者,其中pSS患者165例,合并T2DM患者55例,占比約33%。研究人群的年齡平均為66(51～74)歲,其中女性占比96.30%,用組別來描述。與不合并T2DM的pSS患者相比,合并T2DM的pSS患者SBP(P=0.01)、肌酐(P=0.02)、膽固醇(P=0.04)、空腹血糖(P<0.01)水平較高,而淋巴細胞計數(shù)(P=0.04)、胱抑素C(P=0.01)、白蛋白(P=0.01)、總蛋白(P=0.03)、鈣離子(P<0.01)、高密度脂蛋白(P=0.01)等指標的水平偏低,見表1。

表1 基線數(shù)據(jù)

注：NA,無數(shù)據(jù)提供。

2.2 代謝異常與pSS-T2DM的單因素和多因素logistic回歸分析

通過對上述具有統(tǒng)計學意義的指標進行單因素和多因素logistic回歸分析,結果顯示SBP(OR=1.03,95%CI1.00～1.06,P=0.04)、膽固醇(OR=1.82,95%CI1.05～3.16,P=0.03)、空腹血糖(OR=2.99,95%CI1.26～7.08,P=0.01)與pSS-T2DM相關,見表2。

表2 logistic回歸分析探討代謝異常與pSS-T2DM的關系

2.3 pSS患者SBP、膽固醇、空腹血糖和T2DM發(fā)生風險的劑量-效應關系

劑量-效應曲線顯示SBP與T2DM發(fā)生風險之間存在線性關聯(lián)(總體關聯(lián)檢驗:P=0.01;非線性關聯(lián)檢驗:P=0.75;AIC=196.85)(圖1)。同樣,空腹血糖與T2DM發(fā)生風險之間也存在線性關系(總體關聯(lián)檢驗:P<0.01;非線性關聯(lián)檢驗:P=0.10;AIC=97.90)(圖2)。相比之下,筆者的結果顯示膽固醇與T2DM發(fā)生風險之間不存在明顯的意義(總體關聯(lián)檢驗:P=0.06;非線性關聯(lián)檢驗:P=0.72,AIC=207.19)(圖3)。通過總體關聯(lián)檢驗和非線性關聯(lián)檢驗,發(fā)現(xiàn)SBP和空腹血糖與T2DM發(fā)生風險模型的擬合優(yōu)度良好且具有統(tǒng)計學意義,而膽固醇與T2DM發(fā)生風險模型的擬合優(yōu)度良好,但不具有統(tǒng)計學意義。

圖1 SBP與T2DM之間的劑量-效應關系

圖2 空腹血糖與T2DM之間的劑量-效應關系

圖3 膽固醇與T2DM之間的劑量-效應關系

2.4 基于所構建的劑量-效應曲線的風險預測

通過前面構建的劑量-效應曲線進行風險預測,在這些劑量-效應曲線中可觀察到SBP和空腹血糖在任何規(guī)定變化范圍內的OR值及其相應的95%CI,以此進行風險預測。例如,SBP為160 mm Hg的pSS患者合并T2DM的風險比SBP為128 mm Hg的患者高1.45倍(OR=1.45)。

3 討論

基于本研究,pSS-T2DM患者比單純pSS患者更易出現(xiàn)代謝異常且SBP、空腹血糖水平與T2DM發(fā)生風險呈線性劑量-效應關系,提示控制這些代謝因素可能預防pSS-T2DM。

在本研究中,多因素logistic回歸分析顯示,pSS-T2DM患者的SBP、膽固醇和空腹血糖水平高于pSS患者且具有統(tǒng)計學意義,進一步的劑量-效應分析則發(fā)現(xiàn),SBP和空腹血糖與pSS-T2DM的發(fā)生風險呈線性關系且整體具有統(tǒng)計學意義,而膽固醇盡管與pSS-T2DM的發(fā)生風險呈線性關系但總體不具有統(tǒng)計學意義。在普通人群中,SBP和空腹血糖水平與T2DM密切相關,T2DM患者常伴有SBP和空腹血糖水平的升高。但目前SBP控制水平和T2DM之間具體的發(fā)病機制尚不完全清楚,部分研究顯示可能與二者之間存在共同的致病途徑有關。例如,高血壓是內皮功能障礙的主要決定因素[12],而內皮依賴性血管舒張功能減弱可能導致毛細血管募集減少,從而限制胰島素向代謝活躍、胰島素敏感的肌肉組織的輸送。此外,內皮通透性的改變可能會損害胰島素向間質間隙的輸送。在結締組織疾病中,炎癥和治療藥物(皮質類固醇和免疫抑制劑等)的使用,均可能導致患者的SBP水平增高[13],進一步增加患者患T2DM的風險。以上種種跡象表明,pSS-T2DM患者的降壓治療應比普通人群更積極。

本研究中劑量-效應曲線進一步證實SBP和空腹血糖水平與pSS患者發(fā)生T2DM風險的關系。重要的是,利用繪制的劑量-效應曲線,可計算出上述指標中任何特定水平的pSS患者發(fā)生T2DM的風險。這可促進對pSS-T2DM的風險評估,并為pSS患者提供個性化的治療策略。

本研究存在以下局限。首先,由于參與者是通過住院部招募的,門診患者不包括在內,無法計算確定的pSS患者中T2DM的確切患病率。其次,作為一項無隨訪的病例對照研究,潛在因素與pSS患者發(fā)生T2DM風險的因果關系尚不能得到明確的證明。另外,最近的研究表明,pSS的疾病活動性與發(fā)生T2DM的風險密切相關。然而該方面的數(shù)據(jù)存在缺失,無法對該結論進行驗證。最后,由于本研究采用傾向評分法配比患者(1：2：2),盡管提高了統(tǒng)計效能,但可能對外部的有效性存在一定影響。

總之,pSS-T2DM并非罕見,可能與SBP、空腹血糖相關,因此,期待更大樣本量的前瞻性研究探討pSS-T2DM的現(xiàn)況。