維利西呱及其抗心力衰竭的研究進(jìn)展

石曈 黃淑田

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030001)

心力衰竭(heart failure,HF)是21 世紀(jì)心血管疾病治療面臨的最大挑戰(zhàn),其發(fā)病率、再住院率和死亡率都很高,全世界估計(jì)有2 300萬(wàn)人受到影響,并且由于人口老齡化和急性心血管事件,其患病率正在增加。近幾年的流行病學(xué)資料[1]報(bào)道,在中國(guó),年齡≥25歲HF標(biāo)準(zhǔn)化患病率為1.1%,HF患者約1 210萬(wàn),發(fā)病率為248例/10萬(wàn)人,新發(fā)300萬(wàn)/年,一年再入院率為69.0%,≥3次入院率為40.5%,住院病死率為4.1%[2],急診死亡率為9.6%。藥物治療仍是HF的重要基石,用于穩(wěn)定和緩解患者的病情并降低死亡率,然而射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)是一種慢性疾病,即使在指南指導(dǎo)的藥物下治療,仍有25%的患者處于殘留癥狀和惡化的高風(fēng)險(xiǎn)中,對(duì)于這種高風(fēng)險(xiǎn)且迫切需要新治療的群體,除手術(shù)外,無(wú)其他醫(yī)療選擇,然而隨著具有里程碑意義的維利西呱的應(yīng)用,將填補(bǔ)其空白,并有望成為第一種改變HF病程的藥物。

1 維利西呱的簡(jiǎn)介

維利西呱是由默沙東和拜爾兩家公司聯(lián)合研發(fā)的一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 (soluble guanylate cyclase,sGC)刺激劑,通過(guò)獨(dú)立于一氧化氮(nitric oxide,NO)的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC,使其對(duì)內(nèi)源性NO敏感,通過(guò)刺激sGC,使sGC-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)信號(hào)通路增強(qiáng),對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和血管以及心肌功能產(chǎn)生積極影響,用于HFrEF患者的治療,能降低患者因心血管疾病死亡和HF再住院的風(fēng)險(xiǎn)[3]。維利西呱的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 維利西呱的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1 NO-sGC-cGMP信號(hào)通路

1988年Ignarro、Murad和Furchott發(fā)現(xiàn)的NO-sGC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)獲得了諾貝爾獎(jiǎng),是闡明由環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的里程碑,大量的研究為NO-sGC-cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵作用提供了令人信服的證據(jù)。NO驅(qū)動(dòng)的cGMP產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織的各種功能,從而在維持哺乳動(dòng)物的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,特別是在心血管系統(tǒng)中NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是心血管功能的主要調(diào)節(jié)途徑之一[4]。有證據(jù)表明,NO-sGC-cGMP途徑在HF中被破壞,其通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損繼發(fā)于NO生物利用度降低和sGC氧化還原狀態(tài)的改變,使其對(duì)NO無(wú)反應(yīng)。NO由L-精氨酸通過(guò)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的氧化形成,其中已鑒定出3種同工酶,根據(jù)它們的功能被命名為神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),以及在內(nèi)皮細(xì)胞損傷后誘導(dǎo)表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。eNOS用于內(nèi)皮衍生的NO,nNOS用于神經(jīng)元衍生的NO,iNOS用于誘導(dǎo)型NO。目前對(duì)NO的產(chǎn)生和NO的下游目標(biāo)有了很好的了解,例如催化cGMP產(chǎn)生的sGC。sGC是由一個(gè)α亞基和一個(gè)β亞基組成的異二聚體,其中α1/β1是主要的活性異構(gòu)體[5],β亞基攜帶一個(gè)有中心亞鐵離子(Fe2+)的血紅素基團(tuán),可與NO高親力結(jié)合。與NO結(jié)合后,sGC的構(gòu)象變化會(huì)激活催化結(jié)構(gòu)域,從而導(dǎo)致三磷酸鳥(niǎo)苷形成cGMP[6]。cGMP作為第二信使能激活內(nèi)皮蛋白激酶I、磷酸二酯酶和環(huán)核苷酸門(mén)控離子通道。cGMP的增加和內(nèi)皮蛋白激酶I的激活,可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少,觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞松弛,發(fā)揮舒張血管、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用[7],這是心血管系統(tǒng)的一個(gè)主要生理效應(yīng)。在完整的內(nèi)皮中,激素和物理刺激會(huì)導(dǎo)致eNOS生成NO,eNOS是由層流和剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的[8],以氣態(tài)形式擴(kuò)散到平滑肌細(xì)胞中。HF與內(nèi)源性NO水平降低有關(guān),這是由于精氨酸酶活性增加、eNOS的下調(diào)或解偶聯(lián)導(dǎo)致L-精氨酸的生物利用度降低,超氧陰離子使NO失活,增加eNOS抑制劑不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸的血漿濃度,或通過(guò)氧化應(yīng)激改變sGC的氧化還原狀態(tài),導(dǎo)致sGC對(duì)NO的敏感水平降低,這種氧化應(yīng)激會(huì)因神經(jīng)激素激活和炎癥信使的釋放而惡化,進(jìn)一步降低NO的生物利用度,最終導(dǎo)致對(duì)NO受體sGC的刺激不足,使cGMP的生成減少,導(dǎo)致血管緊張素失調(diào),血管和心室硬化、纖維化和細(xì)胞肥大,從而導(dǎo)致心臟正常功能受損[9],因此NO-sGC-cGMP途徑是一個(gè)具有科學(xué)意義的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,它可能是有癥狀的HF患者的潛在治療靶點(diǎn)。

1.2 維利西呱的作用機(jī)制

維利西呱是一種具有低水溶性和高腸道通透性的弱堿性藥物(根據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)分為Ⅱ類(lèi))[10],作為sGC刺激劑,有增加cGMP的雙重機(jī)制:一方面直接刺激sGC,另一方面通過(guò)提高sGC對(duì)NO的敏感性來(lái)刺激sGC產(chǎn)生cGMP。保障了即使在低NO和氧化應(yīng)激下也能恢復(fù)cGMP的產(chǎn)生[11],從而產(chǎn)生對(duì)心臟的保護(hù)作用。

已有研究表明,0.01～100 μmol/L的維利西呱能使高度純化的sGC活化程度達(dá)1.7～57.6倍。維利西呱和NO供體對(duì)sGC的活性具有協(xié)同作用,且濃度范圍較寬,100 μmol/L的維利西呱與100 nmol/L NO供體作用可使sGC活性增加341.6倍[12]。維利西呱對(duì)sGC的活化作用能被sGC抑制劑幾乎完全抑制。因此,維利西呱對(duì)sGC具有較強(qiáng)選擇性,其激活作用與NO具有協(xié)同作用,但不依賴于NO。

維利西呱是一種低清除率藥物(健康志愿者為1.6 L/h,HFrEF患者為1.3 L/h)[13]。維利西呱的血漿蛋白結(jié)合率約為98%,血清白蛋白是主要載體,有著更高的生物利用度和較低的可變性[14],已被證明表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)[15]。有研究[16]表明,相對(duì)于單獨(dú)使用維利西呱,在與奧美拉唑(40 mg,每日1次)和氫氧化鎂/鋁(600/900 mg)空腹條件下共同給藥后,觀察到維利西呱的生物利用度降低了約30%。這主要是由胃pH值的增加驅(qū)動(dòng)的,因?yàn)榫S利西呱是一種堿性化合物,pH值為4.7,與酸性條件相比,它在中性條件下的溶解度較低。與食物同服后暴露量增加,被認(rèn)為是由于刺激了膽鹽分泌和食物成分的存在增強(qiáng)了維利西呱的濕潤(rùn)性和溶解度,從而使溶解度更好。并且在Ⅱ期和Ⅲ期研究中允許同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑。與禁食狀態(tài)相比,與食物一起服用5 mg速釋片劑生物利用度為93%,比禁食狀態(tài)高19%。因此,無(wú)論食物類(lèi)型如何,都建議將維利西呱與食物一起服用[15]。

在健康人類(lèi)受試者中,給藥劑量的53%和45%分別通過(guò)尿液和糞便排泄。維利西呱的主要代謝途徑是通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A9和1A1進(jìn)行葡萄糖醛酸化。對(duì)人肝微粒體的進(jìn)一步體外研究[12]表明,維利西呱對(duì)主要的細(xì)胞色素P450亞型無(wú)抑制作用。但維利西呱并不適用于所有人群。在動(dòng)物生殖研究[17]中,妊娠兔口服 4～24 倍人類(lèi)劑量(最大10 mg)維利西呱可導(dǎo)致心臟和主要血管畸形,增加流產(chǎn)的發(fā)生率,減輕幼崽體重,并增加幼崽死亡率。另一項(xiàng)毒性研究[17]發(fā)現(xiàn),維利西呱存在于哺乳大鼠的乳汁中,因此該藥物或其代謝物被認(rèn)為可能存在于人類(lèi)母乳中。因此,不建議孕婦使用維利西呱,也不建議服用該藥的女性進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。此類(lèi)女性患者應(yīng)將所有健康狀況告知醫(yī)生。在對(duì)生長(zhǎng)中的大鼠進(jìn)行的毒理學(xué)研究中,維利西呱對(duì)骨形成產(chǎn)生可逆的影響,包括生長(zhǎng)板肥大和骨質(zhì)增生,并誘導(dǎo)干骺端和骨干的重塑。因此,維利西呱也不適用于幼兒、兒童和青少年。

2 臨床研究

2020年發(fā)表的HF患者的維利西呱全球研究,也稱(chēng)為VICTORIA試驗(yàn)[18],見(jiàn)圖2,這是一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)招募了5 050例年齡≥18歲,且接受指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療、紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)和射血分?jǐn)?shù)<45%的慢性HF患者?；颊弑浑S機(jī)分配接受維利西呱(目標(biāo)劑量為10 mg/d)或安慰劑。主要結(jié)局是心血管原因死亡或首次住院的復(fù)合結(jié)局。VICTORIA涵蓋基線估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)在15～60 mL/(min·1.73 m2)的HFrEF患者,是除β受體阻滯劑外,納入基線eGFR范圍最廣的HF治療藥物[19]。

圖2 VICTORIA試驗(yàn)

維利西呱受試者具有良好的依從性和耐受性,99.8%的患者完成了隨訪,86%的受試者治療依從性在90%以上,在第12個(gè)月維利西呱目標(biāo)劑量(10 mg)的使用率為89.2%。中位隨訪時(shí)間為10.8個(gè)月。與安慰劑組相比,維利西呱組因心血管疾病原因死亡或因HF首次住院的主要結(jié)局發(fā)生率顯著降低,與其他HF治療藥物相比,在整個(gè)基線 eGFR 范圍內(nèi)[15～60 mL/(min·1.73 m2)],維利西呱可降低心血管疾病死亡或HF住院的主要復(fù)合終點(diǎn),且不加重腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。然而,VICTORIA試驗(yàn)的結(jié)果不能推廣到?jīng)]有高風(fēng)險(xiǎn)心臟事件的慢性HF人群,因?yàn)樵撗芯績(jī)H招募了高危HFrEF患者即紐約心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)患者[20]。此外,值得注意的是,在3個(gè)月觀察后已證實(shí)N末端腦鈉肽前體濃度為8 000 pg/mL的患者具有有益的臨床效果。獲得有益結(jié)果所需的這幾個(gè)月的研究表明,維利西呱不會(huì)成為HFrEF治療的一線藥物,但可成為既往有HF惡化發(fā)作的高危HFrEF患者的有效治療選擇。

3 安全性

在HFrEF患者中,對(duì)低血壓的擔(dān)憂通常會(huì)限制使用可能挽救生命的藥物,來(lái)自CHAMP-HF研究[21]的進(jìn)一步數(shù)據(jù)表明,在無(wú)其他禁忌證的情況下,醫(yī)生不愿開(kāi)具或增加有益但可能引起低血壓的藥物。盡管在HFrEF患者的VICTORIA試驗(yàn)中確立了維利西呱的安全性和耐受性,但某些亞組可能更容易出現(xiàn)癥狀性低血壓,潛在易受傷害的亞組定義如下:(1)年齡>75歲;(2)收縮壓為100～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa);(3)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑基線治療。關(guān)于易受傷害的亞組已有研究表明:即使在年齡較大、收縮壓較低的患者中,維利西呱對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)的影響是安全的。

維利西呱在HF惡化和HFrEF的廣泛患者群體中有很高的安全性,無(wú)論基線收縮壓如何,維利西呱的療效都持續(xù)存在[22]。在藥物試驗(yàn)期間,很少有受試者出現(xiàn)蛋白尿、流感、鼻咽炎、嚴(yán)重不良事件或死亡的報(bào)道。維利西呱不影響腎功能或電解質(zhì),但也有報(bào)道稱(chēng),在16周的隨訪期間,發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平略降低,有不明原因的貧血風(fēng)險(xiǎn)增加[23],臨床醫(yī)生應(yīng)避免在嚴(yán)重貧血患者中使用該藥物。腹瀉、惡心和腹部不適是由于平滑肌松弛引起的。癥狀性低血壓、直立性低血壓、暈厥、貧血是維利西呱的一些已知副作用。此外,在研究中觀察到心率輕度增快,研究人員認(rèn)為這是由于血管舒張和血壓降低引起的代償性壓力反射,臨床意義不大。

4 與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用

HF的發(fā)生和治療涉及多種因素,由于臨床醫(yī)生對(duì)藥物組合的重要性認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)其帶來(lái)的不良反應(yīng)過(guò)度謹(jǐn)慎,許多HF患者未得到最佳治療。因此有人提出了“鉆石”方案,根據(jù)機(jī)制和臨床試驗(yàn)提供可能的藥物組合(包括新藥),以便為患者使用最合適的個(gè)體化藥物方案[24]。目前廣泛使用的兩種HF分類(lèi)方案是依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)提出來(lái)的。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)提到的分期系統(tǒng)考慮了HF的發(fā)展,而美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)則側(cè)重于運(yùn)動(dòng)能力和HF癥狀的嚴(yán)重程度。根據(jù)不同的分類(lèi),HF的治療也是動(dòng)態(tài)的,可能會(huì)發(fā)生變化。與當(dāng)前的指南[25-26]不同,有研究提出了一種更積極的HF治療方法。C期患者有基于結(jié)構(gòu)性心臟病的HF癥狀。在這個(gè)階段,推薦的治療方法包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和伊伐布雷定。對(duì)這些患者使用藥物以防止心臟功能進(jìn)一步惡化更為重要,因此,越來(lái)越積極地使用維利西呱是必要的。D期患者與心臟功能惡化有關(guān),通常需要正性肌力藥物或器械治療。如果患者能耐受,甚至只能耐受小劑量,則應(yīng)考慮改善預(yù)后的療法。應(yīng)以非常低的劑量開(kāi)始用藥,并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的不耐受體征或癥狀。維利西呱的作用機(jī)制,可能會(huì)對(duì)這些患者產(chǎn)生令人滿意的效果。此外,在健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)調(diào)查了維利西呱對(duì)HF人群中其他常用藥物(華法林、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、阿司匹林)的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的影響[17]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,臨床數(shù)據(jù)表明維利西呱與阿司匹林(500 mg)聯(lián)合使用,對(duì)阿司匹林的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響;維利西呱(10 mg)對(duì)華法林(25 mg)的凝血抑制作用無(wú)明顯影響。已有研究[16]表明將酮康唑、甲芬那酸、地高辛或利福平與維利西呱聯(lián)合用藥給健康受試者,結(jié)果表明,與上述任一藥物聯(lián)合使用時(shí),維利西呱的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著的臨床差異。因此,支持上述藥物和維利西呱聯(lián)合使用。當(dāng)維利西呱(10 mg)與磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑如:西地那非(25、50 或 100 mg)聯(lián)合使用時(shí),坐姿血壓可降低5.4 mm Hg。因此不推薦將磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑與維利西呱聯(lián)合使用。此外,禁止同時(shí)使用維利西呱和其他sGC刺激劑。

5 小結(jié)與展望

目前全世界有超過(guò)2 000萬(wàn)人受到HF的影響。HF的全球負(fù)擔(dān)和預(yù)后仍然很差。盡管如此,仍在繼續(xù)尋找改善臨床結(jié)果的新藥物,sGC刺激劑維利西呱繞過(guò)傳統(tǒng)途徑并影響 NO-sGC-cGMP途徑。這種新的作用機(jī)制為患者提供了新的選擇,并降低了惡化的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),維利西呱避免了許多問(wèn)題,例如藥物劑量依賴性、耐受性、有效性逐漸下降以及由于缺乏特異性而導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)。然而,維利西呱的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、與sGC的特異性對(duì)接,cGMP如何通過(guò)調(diào)控下游通路改善HF仍需深入研究。值得鼓舞的是,最近的臨床試驗(yàn)[27]表明,維利西呱對(duì)高危HF患者的益處和安全性,特別是因心血管疾病死亡或HF住院的發(fā)生率較低,但目前對(duì)于sGC刺激劑的臨床應(yīng)用證據(jù)還不是很充分,維利西呱治療的未來(lái)定位需進(jìn)一步用于臨床實(shí)踐中,現(xiàn)已明確應(yīng)用該類(lèi)藥物最佳的臨床方案。全基因組測(cè)序和全基因組關(guān)聯(lián)研究的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展表明,NO-sGC-cGMP信號(hào)通路在多種疾病中受損,這些疾病不在sGC刺激劑當(dāng)前的藥理治療范圍內(nèi)。因此,未來(lái)可進(jìn)一步探究sGC刺激劑的應(yīng)用,特別是在罕見(jiàn)疾病中的應(yīng)用,以造福于患者。