柔肝清眩湯對(duì)高血壓病人左室肥厚及心功能的影響

李騰飛,張竹華,謝 皛,張大煒,戴 梅,陳佳萍

高血壓是臨床常見(jiàn)的循環(huán)系統(tǒng)慢性疾病,也是心腦血管病主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,損害重要臟器如心、腦、腎結(jié)構(gòu)和功能,最終導(dǎo)致器官功能衰竭。流行病學(xué)研究顯示,2019年全球有12.8億例成年人罹患高血壓,我國(guó)成年人高血壓患病人數(shù)約為2.45億例,患病率為23.2%[1],高血壓防治形勢(shì)嚴(yán)峻。目前的高血壓相關(guān)指南除重視病人的血壓管理外,也將靶器官損害作為高血壓評(píng)估的重要內(nèi)容,強(qiáng)調(diào)早期檢出無(wú)癥狀性亞臨床靶器官損害[2],其中左室肥厚是高血壓對(duì)心肌損害的常見(jiàn)病理改變,超過(guò)30%的高血壓病人可能發(fā)生左室肥厚,與高血壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3],是心血管事件的預(yù)測(cè)因子[4]。在有效控制血壓同時(shí),減輕左室肥厚、改善心功能是臨床防治高血壓靶器官損傷的重點(diǎn)。

高血壓歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇?！端貑?wèn)·至真要大論》提出:“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”。張景岳在《景岳全書(shū)·眩運(yùn)》中提出:“眩暈一證,虛者居其八九,而兼火兼痰者,不過(guò)十中一二耳”?？梢?jiàn)陰虛肝旺是眩暈病中常見(jiàn)的證型之一。高血壓中醫(yī)證候分布研究顯示,隨著病人年齡的增大和高血壓病程的延長(zhǎng),陰虛陽(yáng)亢和陰陽(yáng)兩虛病人比例逐漸增多[5]。柔肝清眩湯是首都國(guó)醫(yī)名師魏執(zhí)真教授臨床治療陰虛肝旺型高血壓的經(jīng)驗(yàn)方,本研究旨在觀察柔肝清眩湯對(duì)高血壓病人左室肥厚及心功能的影響,以期明確中藥干預(yù)高血壓心臟損害的有效性,為進(jìn)一步治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2022年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科診斷為高血壓1級(jí)或2級(jí),且中醫(yī)辨證屬陰虛肝旺的病人70例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組35例,男18例,女17例;年齡(53.46±15.60)歲;病程(3.50±2.86)年;高血壓1級(jí)13例,高血壓2級(jí)22例;冠心病10例,陳舊性心肌梗死5例,2型糖尿病11例,高脂血癥26例,腦梗死8例。對(duì)照組35例,男19例,女16例;年齡(50.29±15.71)歲;病程(2.83±2.24)年;高血壓1級(jí)11例,高血壓2級(jí)24例;冠心病12例,陳舊性心肌梗死6例,2型糖尿病11例,高脂血癥26例,腦梗死5例。兩組臨床資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),且為1級(jí)或2級(jí),即血壓為(140～179)/(90～109) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。左室肥厚參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》和《亞洲高血壓合并左室肥厚診治專(zhuān)家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn),左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI):男性≥115 g/m2,女性≥95 g/m2;室間隔厚度(IVST)或左心室后壁厚度(LVPWT):男性≥11 mm,女性≥10 mm。

1.2.2 中醫(yī)診斷 參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)-中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[6]的中醫(yī)辨證屬陰虛肝旺。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～85歲;符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),且近期血壓有波動(dòng);病人自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓3級(jí)以上;肥厚型心肌病、心臟淀粉樣變性等所致左室肥厚;合并嚴(yán)重心、肺功能不全,肝、腎功能異常及心腦血管疾病急性期等疾病;同時(shí)服用其他中藥;過(guò)敏體質(zhì)或存在對(duì)本研究使用藥品成分過(guò)敏史;近3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床研究;近2周內(nèi)服用含有與本藥相同成分制劑;近期有生育計(jì)劃的病人。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入后發(fā)現(xiàn)存在不符合納入標(biāo)準(zhǔn);觀察過(guò)程中出現(xiàn)急性心血管事件或需要入院治療;依從性差,行為影響療效或安全性的判定;數(shù)據(jù)收集不完整。

1.6 治療方法 所有病人均給予纈沙坦膠囊80 mg,每日1次口服,根據(jù)合并癥酌情增加相關(guān)藥物。治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合柔肝清眩湯治療,組方:白芍30 g,川牛膝30 g,生石決明30 g(先煎),鉤藤10 g,天麻10 g,桑寄生30 g,丹參30 g,丹皮15 g,川芎15 g。方劑由我院中藥代煎室代煎,每日1劑,分2次口服。兩組療程均為8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要療效指標(biāo) 各組治療前、治療8周后,檢查超聲心動(dòng)圖并記錄IVST、LVPWT、LVMI、LVEF;測(cè)定血清腦鈉肽。

1.7.2 次要療效指標(biāo) 各組治療前、治療8周后,記錄診室血壓,并完善動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),同時(shí)進(jìn)行紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)評(píng)定。

1.7.3 安全性指標(biāo) 各組治療前、治療8周后,檢測(cè)血、尿、便常規(guī),肝、腎功能,并記錄有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]分為顯效、有效及無(wú)效,總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組降壓療效比較 治療后,治療組總有效率為94.3%,對(duì)照組為77.1%,治療組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組降壓療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓比較 治療前,兩組診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓均下降,且治療組診室收縮壓、動(dòng)態(tài)收縮壓低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓比較(±s) 單位:mmHg

2.3 兩組超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,兩組LVMI、IVST、LVPWT、LVEF比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組LVMI、IVST、LVPWT較治療前降低,對(duì)照組LVMI、LVPWT較治療前降低,且治療組LVMI、IVST、LVPWT低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組血清腦鈉肽水平比較 治療前,兩組血清腦鈉肽水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組腦鈉肽較治療前降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組血清腦鈉肽比較(±s) 單位:pg/mL

2.5 兩組NYHA心功能分級(jí)比較 治療前,兩組心功能NYHA分級(jí)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,治療組心功能Ⅰ級(jí)比例較治療前增加,且與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組NYHA心功能分級(jí)比較 單位:例

2.6 安全性指標(biāo) 兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

高血壓是一種以動(dòng)脈血壓長(zhǎng)期升高為特征的臨床疾病,發(fā)病率高、控制率低、并發(fā)癥多是其主要特點(diǎn)。長(zhǎng)期持續(xù)血壓升高對(duì)心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能影響顯著[8],表現(xiàn)為心室肥厚、心臟幾何形態(tài)學(xué)改變,繼而出現(xiàn)心臟舒張、收縮功能不全及致心律失常電生理基質(zhì)形成,其中左室肥厚是心臟為應(yīng)對(duì)壓力負(fù)荷、維持正常心排血量作出的適應(yīng)性反應(yīng),病理表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌變化。高血壓病人出現(xiàn)左室肥厚后引起心肌耗氧量需求增加,冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力受損,長(zhǎng)期發(fā)展下去,可進(jìn)一步引發(fā)心電活動(dòng)異常,導(dǎo)致心律失常和心功能損害,最終發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭和心源性猝死等心血管事件,且隨著心室肥厚程度加重,發(fā)生心血管病風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。

高血壓引起左室肥厚的機(jī)制復(fù)雜,有研究顯示,左室肥厚主要涉及血流動(dòng)力學(xué)因素、神經(jīng)和內(nèi)分泌因素、基因改變和遺傳突變因素[10]。其中血流動(dòng)力學(xué)因素在左室肥厚發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有重要作用。血流動(dòng)力學(xué)因素包括壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷,壓力負(fù)荷引起心肌細(xì)胞變長(zhǎng)、體積增大,心肌節(jié)串聯(lián)式增多,伴有細(xì)胞間質(zhì)增生,通過(guò)機(jī)械牽拉作用[11],改變細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)的分子,影響信號(hào)傳遞發(fā)生左室肥厚。壓力負(fù)荷刺激心肌細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)體液因子,其與特定細(xì)胞膜受體結(jié)合,激活對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路,間接作用引起左室肥厚[12]。目前針對(duì)高血壓合并左室肥厚的治療多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物,在臨床應(yīng)用中可調(diào)控血壓,降低心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-14],ARB較ACEI有較好的臨床耐受性,成為首選治療藥物[15],但仍存在干咳、影響腎功能等不良反應(yīng),限制了臨床應(yīng)用或病人依從性下降。因此,在安全、平穩(wěn)降壓作用下,保護(hù)心臟免受血壓的影響,是目前高血壓治療的關(guān)鍵。本研究觀察柔肝清眩湯聯(lián)合纈沙坦對(duì)高血壓病人左室肥厚及心功能的影響。

魏執(zhí)真教授治療高血壓多年,臨床療效顯著,其認(rèn)為陰虛肝旺是原發(fā)性高血壓的重要病機(jī),發(fā)病關(guān)鍵在于機(jī)體的陰陽(yáng)失調(diào),肝臟生理特性體陰而用陽(yáng),若肝腎陰虛、肝體虧虛,不能制陽(yáng),則出現(xiàn)氣血逆亂、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、肝陽(yáng)亢害于上的情況。魏執(zhí)真教授根據(jù)高血壓的病理特點(diǎn),以柔肝育陰潛陽(yáng)為法,創(chuàng)立了柔肝清眩湯治療陰虛肝旺型高血壓。方中重用白芍,白芍味苦酸,酸以瀉肝,可柔潤(rùn)肝陰,并平抑肝陽(yáng)。肝陽(yáng)之所以上亢,在于肝體虛損,其根不固,肝木之母為腎水,肝腎同源,欲補(bǔ)肝,需補(bǔ)腎,以桑寄生補(bǔ)肝益腎,肝腎同補(bǔ),同時(shí)配以川牛膝補(bǔ)肝腎,并引血下行,撫逆亂之氣血?dú)w于腎源。方中川芎性溫,稟春之木氣,可入肝,善達(dá)肝郁,其氣辛香,得秋之金氣,故可平肝木之風(fēng)氣。丹參除有補(bǔ)血作用外,可清心除煩、破癓除瘕,百病以通為順,氣血以通為補(bǔ)。肝木旺則生心火,丹皮可瀉心經(jīng)之火、除血中伏熱,通過(guò)“實(shí)則瀉其子”起到清肝火的作用。另天麻、鉤藤配伍,二者均入肝經(jīng),為肝家氣分定風(fēng)之藥,專(zhuān)息內(nèi)動(dòng)之肝風(fēng)。石決明、珍珠母配伍,可降心火、清肝熱、潛肝陽(yáng)、安心神。縱觀全方,白芍、桑寄生、川牛膝三藥可補(bǔ)肝陰不足,川芎、川牛膝二藥可調(diào)逆亂之氣血,天麻、鉤藤二藥可息肝風(fēng),丹皮、石決明、珍珠母可潛肝陽(yáng)、定心神。全方組方嚴(yán)謹(jǐn)、直中病機(jī),共奏育陰潛陽(yáng)、柔肝降火之功效。柔肝清眩湯已廣泛應(yīng)用于陰虛肝旺高血壓病人的治療。臨床觀察顯示,柔肝清眩湯可改善病人臨床癥狀,并對(duì)腦動(dòng)脈硬化所致的眩暈療效顯著,并可改善經(jīng)顱多普勒相關(guān)指標(biāo)[16-17]。

綜上所述,柔肝清眩湯聯(lián)合纈沙坦治療陰虛肝旺型高血壓合并左室肥厚較單純纈沙坦膠囊可進(jìn)一步提高療效,改善病人診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓,降低超聲心動(dòng)圖LVMI、IVST、LVPWT指標(biāo),減輕左室肥厚,同時(shí)降低病人腦鈉肽指標(biāo),改善心功能情況,且安全性較高。證實(shí)了柔肝清眩湯治療高血壓合并左室肥厚的有效性,但具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確。