清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療高血壓療效的Meta分析

黃智威,徐丹蘋,吳炳鑫,林濼琪,毛 帥

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素[1],導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官功能或器質(zhì)性損害。有研究顯示,我國高血壓病人約2.45億例,且患病率呈上升趨勢[2]。我國病人知曉率僅為46.9%,治療率為40.7%,控制率15.3%[3],這一數(shù)據(jù)說明我國居民對高血壓認(rèn)識不夠,高血壓已成為危害人們健康的重大問題。目前高血壓國際指南建議將非藥物性生活方式改變作為首選的治療方式[4],如堅持有氧運動鍛煉、限制鹽攝入、戒煙酒等,然而多數(shù)人難以長期堅持,依從性差,因此藥物是主要治療方式。高血壓受多種因素的影響,病因復(fù)雜[5],目前臨床治療高血壓以西藥為主,但長期服用西藥可產(chǎn)生耐藥性等副作用。有研究表明,約40%的病人使用常規(guī)西藥治療療效欠佳[6]。中藥是治療高血壓的重要手段之一,清眩降壓湯在高血壓臨床的治療中,取得一定的療效[7]。有研究顯示,清眩降壓湯治療高血壓的機制包括降血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗血栓等[8]。本研究系統(tǒng)評價清眩降壓湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療高血壓的臨床療效及安全性,以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型:隨機對照試驗。研究對象:年齡≥18歲,明確診斷為高血壓,即收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg,各種證型均可納入,性別、職業(yè)、病例來源、種族、地域不限。干預(yù)措施:試驗組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物聯(lián)合清眩降壓湯,對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物,劑量、療程不限,且所有病人均不能使用額外的中藥、針灸等其他具有降壓作用的治療方法。結(jié)局指標(biāo):主要觀察指標(biāo)包括血壓、降壓有效率、24 h平均收縮壓及舒張壓;次要觀察指標(biāo)包括中醫(yī)證候療效、血管緊張素Ⅱ、不良反應(yīng)。納入研究中至少包含其中一項指標(biāo)。其中降壓有效率的判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],顯效:收縮壓降至正常范圍,且下降≥20 mmHg,或收縮壓未降低至正常,但下降≥30 mmHg;舒張壓≥10 mmHg,并恢復(fù)至正常水平,或舒張壓降低至正常,但下降≥20 mmHg。有效:收縮壓下降10～19 mmHg,并降至正常范圍,或收縮壓未達(dá)正常水平,但下降20～29 mmHg;舒張壓下降<10 mmHg,已達(dá)到正常范圍,或舒張壓較治療前下降10～19 mmHg,未達(dá)到正常范圍。無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。參照2010年《中國高血壓防治指南》,顯效:血壓降至130/80 mmHg;有效:血壓雖未降至正常,但收縮壓下降≥20 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。降壓有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],顯效:臨床癥狀及體征明顯減輕,中醫(yī)證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀及體征有所減輕,中醫(yī)證候積分減少30%～69%;無效:臨床癥狀及體征未見緩解甚至加重,中醫(yī)證候積分減少≤29%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 會議報告、病例報告、綜述、動物實驗、個案報道的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有誤及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);研究對象為妊娠或哺乳期婦女;對藥物過敏;合并肝、腎、惡性腫瘤和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性等疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 由2位研究員分別獨立檢索PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2022年2月10日,采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索。中文檢索詞包括“清眩降壓湯”“清達(dá)顆?！?清達(dá)顆粒是由清眩降壓湯簡化而來)“高血壓”“高血壓病”“隨機對照試驗”“RCT”;英文檢索詞包括“Qingxuan Jiangya Decoction”“Qingda Granule”“hypertension”“blood pressure”“randomized controlled trial”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 2位研究員分別根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,分別閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要,必要時閱讀全文,提取資料并交叉核對,存在分歧與第3位研究員協(xié)商解決。提取內(nèi)容主要包括以下幾方面:納入研究的基本信息(題目、作者、年份、樣本量等)、干預(yù)措施及療程、結(jié)局指標(biāo)、不良事件等。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 采用Cochrane評價手冊[10]中的隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價,內(nèi)容包括:隨機分配方法;分配方案隱藏;對研究對象、治療方案實施者采用盲法;對結(jié)果測評者采用盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告及其他偏倚來源。以“高”“低”“不確定”作為每項目的偏倚風(fēng)險判定。由2位研究員分別獨立進(jìn)行,之后交叉核對,若遇分歧,可與第3位研究員討論決定并裁定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為測量指標(biāo),二分類變量采用比值比(OR)作為測量指標(biāo)。所有效應(yīng)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過I2評估異質(zhì)性的大小:若I2≤50%,P>0.1,認(rèn)為同質(zhì)性好,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2>50%,P≤0.1,說明異質(zhì)性顯著,進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源,進(jìn)行敏感性分析,排除明顯異質(zhì)性的影響后采用隨機效應(yīng)模型分析,必要時進(jìn)行亞組分析。利用STATA 12.0軟件進(jìn)行Begg檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行分析,若P>0.05提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小,反之提示存在一定的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)148篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)69篇,排除綜述類、會議報告、動物類以及研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn)55篇,進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后排除12篇,最終納入12篇文獻(xiàn)[11-22],均為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入12篇文獻(xiàn)[11-22],涉及1 042例病人,其中試驗組524例,對照組518例,納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 納入的12篇文獻(xiàn)[11-22]均提及了隨機分組,7篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17-19]僅提及隨機,未說明具體隨機方法,5篇文獻(xiàn)[13,16,20-22]提及具體隨機方法,3篇[13,20,22]使用隨機數(shù)字表,1篇[21]采用電腦軟件隨機化(判斷為低風(fēng)險),1篇[16]按就診順序號隨機分組(判斷為高風(fēng)險)。納入的文獻(xiàn)均未具體描述對受試者與研究者實施雙盲,所有研究對隱蔽分組描述不清楚。2篇文獻(xiàn)[20-21]報道了失訪及退出情況。納入各項研究的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估,詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 收縮壓及舒張壓 9篇文獻(xiàn)[12-13,16-22]報道了收縮壓及舒張壓,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,收縮壓,P<0.000 01,I2=95%;舒張壓,P<0.000 01,I2=94%,均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與對照組比較,試驗組收縮壓[SMD=-1.49,95%CI(-2.27,-0.70),P=0.000 2]、舒張壓[SMD=-0.91,95%CI(-1.54,-0.28),P=0.005]降低。詳見圖4、圖5。

圖4 兩組收縮壓比較的森林圖

圖5 兩組舒張壓比較的森林圖

2.4.2 降壓有效率 4篇文獻(xiàn)[11,14-15,21]報道了降壓有效率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.48,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組降壓有效率優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.02,95%CI(1.74,5.25),P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組降壓有效率比較的森林圖

2.4.3 24 h平均收縮壓及舒張壓 4篇文獻(xiàn)[15-16,18,21]報道了24 h平均收縮壓及舒張壓,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,24 h平均收縮壓,P<0.000 01,I2=91%;24 h平均舒張壓,P=0.01,I2=73%,均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組24 h平均收縮壓低于對照組[SMD=-0.89,95%CI(-1.64,-0.15),P=0.02];試驗組24h平均舒張壓低于對照組[SMD=-0.59,95%CI(-1.01,-0.17),P=0.006]。詳見圖7。

圖7 兩組24 h平均收縮壓及舒張壓比較的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效 5篇[11-13,20-21]文獻(xiàn)報道了中醫(yī)證候療效,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.35,I2=10%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.62,95%CI(2.64,8.07),P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.5 血管緊張素Ⅱ含量 血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中重要的有效物質(zhì),不但可收縮血管,而且可使醛固酮釋放增加,從而加強腎小管對Na+、水的重吸收,增加血量,升高血壓。4篇文獻(xiàn)[11,14-15,21]報道了血管緊張素Ⅱ,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:兩組血管緊張素Ⅱ比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.50,95%CI(-2.03,1.03),P=0.52]。詳見圖9。

圖9 兩組血管緊張素Ⅱ比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 5篇文獻(xiàn)[11,15-16,18,21]報道了不良反應(yīng),對照組不良反應(yīng)包括干咳17例,頭暈或頭痛7例,乏力8例,皮疹或皮膚潮紅7例,惡心嘔吐2例,口干1例,腹脹3例,其中因干咳不能耐受退出3例;試驗組不良反應(yīng)包括干咳14例,頭痛6例,乏力3例,胸悶1例,腹瀉7例,口干2例,皮膚潮紅1例,其中因干咳不能耐受退出2例。5篇文獻(xiàn)[11,15-16,18,21]異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.16,I2=39%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.71,95%CI(0.43,1.16),P=0.17]。詳見圖10。說明清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療高血壓的安全性良好。

圖10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較的森林圖

2.5 敏感性分析 對采用隨機效應(yīng)模型的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,采用逐一排除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果均顯示剔除前后試驗組與對照組結(jié)果無顯著性差異。收縮壓的敏感性分析顯示,所有結(jié)果的估計值均落在合并效應(yīng)量的95%CI內(nèi)。詳見圖11。說明總體結(jié)果的穩(wěn)定性良好。

圖11 收縮壓的敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚 以收縮壓的結(jié)局,分析本研究納入文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚。共納入9篇文獻(xiàn),Begg檢驗結(jié)果P=0.022,詳見圖12。說明存在一定的發(fā)表偏倚,不排除存在陰性結(jié)果未發(fā)表的可能。

圖12 收縮壓的發(fā)表偏倚分析

3 討 論

高血壓歸屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等范疇,主要病機為陰陽失衡,本虛標(biāo)實,其中陰虛陽亢是高血壓主要的證型之一[23]。清眩降壓湯是由陳可冀院士在天麻鉤藤飲基礎(chǔ)上加減化裁創(chuàng)立的經(jīng)驗方,該方主要由天麻、鉤藤、苦丁茶、桑葉、菊花、黃芩、生地、川牛膝、杜仲、夜交藤等10味藥物組成,主要用于治療肝腎陰虛、肝陽上亢型高血壓。近年來中醫(yī)藥在高血壓治療中的運用越來越廣泛,且中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的獨特優(yōu)勢[24]?，F(xiàn)代藥理研究顯示,清眩降壓湯通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)/Smad通路,降低血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等水平,抑制血管重構(gòu),并且能降低血壓,抑制心臟肥大,對心血管有保護(hù)作用[25-26];清眩降壓湯可降低相關(guān)炎性因子表達(dá),減輕炎癥,降低血壓,對腎臟具有保護(hù)作用[27];調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路,抑制神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng),對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用[28],可見清眩降壓湯對心、腦、腎等靶器官具有良好保護(hù)作用。

現(xiàn)有證據(jù)表明,無論是降低收縮壓還是舒張壓,清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療療效均優(yōu)于單純西藥治療,在證候改善方面,試驗組優(yōu)勢更為顯著。清眩降壓湯聯(lián)合西藥可提高降壓療效,改善臨床癥狀,且安全性良好。

本研究存在以下局限性:納入研究的質(zhì)量不高,部分研究提及隨機分組,但未描述具體隨機方法,均未提及盲法及分配隱藏方案的情況,可能導(dǎo)致選擇及報告等偏倚;對照組藥物及療程的差異、受試者年齡、性別及病程差異,可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性增加;各研究間高血壓病人分級存在一定差異,將不同分級高血壓病人采取相同的治療方案并對結(jié)局進(jìn)行比較,可能造成最終結(jié)局指標(biāo)的差異,增加了臨床異質(zhì)性;納入研究的樣本量有限且為單中心,同時部分研究的療效評價指標(biāo)不全面?；诂F(xiàn)有研究的局限,本研究結(jié)論仍需更多方案合理的多中心、大樣本及設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機對照試驗驗證清眩降壓湯治療高血壓的臨床療效與安全性。