理氣活血化瘀法治療微血管性心絞痛療效及安全性的Meta分析與試驗序貫分析

陳會君,陳濟川,董 正

微血管性心絞痛(MVA)又稱心臟X綜合征,是具有心肌缺血的客觀證據(jù),并除外其他類型心臟疾病的臨床綜合征[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,MVA占心絞痛病人的10%～30%[2],女性病人患病率約為男性3倍以上,且主要發(fā)生在圍絕經(jīng)期女性[3]。影響有心血管危險因素病人的生存率和預(yù)后,心血管不良事件發(fā)生率和MVA病人全因死亡率升高[4]。歐洲心臟學(xué)會(ESC)提出,MVA與內(nèi)皮功能障礙有關(guān),其病理生理機制為小動脈重塑和血管稀疏,主要為一氧化氮(NO)利用性缺乏和內(nèi)皮素-1(ET-1)血管收縮力增加[5]。中華醫(yī)學(xué)會專家共識提出,MVA主要采取控制危險因素、抗心肌缺血的主體治療方案,以β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑(CCB)類藥物、尼可地爾等為一線治療藥物[6]。隨著我國冠狀動脈造影技術(shù)的提高,MVA病人數(shù)量與日俱增,單純西醫(yī)治療常不能起到減少心絞痛發(fā)作次數(shù)的治療效果,中醫(yī)藥在減輕癥狀、改善預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢,中西醫(yī)結(jié)合治療MVA成為目前的研究熱點。本研究系統(tǒng)評價理氣活血化瘀法中藥湯劑治療MVA的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究類型 所有國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的關(guān)于理氣活血化瘀法中藥湯劑治療MVA的臨床隨機對照試驗(RCT),排除動物實驗,文獻語言為中文、英文,無論是否為雙盲試驗均可納入。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①典型勞力性心絞痛,持續(xù)時間≥10 min,硝酸甘油療效不佳。②至少有1項客觀心肌缺血證據(jù):典型心絞痛伴心電圖缺血性ST-T表現(xiàn);單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)檢查存在可逆性心肌灌注缺損;超聲或心血管磁共振成像(CMR)檢查可見冠狀動脈血流儲備(CFR)<2.0;CMR或正電子發(fā)射斷層(PET)檢查可見代謝性心肌缺血。③冠狀動脈造影正常。④排除其他心臟疾患。⑤理氣活血化瘀法中藥湯劑治療MVA的臨床RCT和臨床對照試驗。⑥納入研究的總樣本量>40例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗組應(yīng)用非湯劑組方的研究;非臨床RCT、對比性研究及回顧性研究;有明顯病人群體傾向性的研究;除中藥治療外,同時應(yīng)用其他輔助療法的研究;重復(fù)文獻;未應(yīng)用理氣活血化瘀治法的中藥湯劑;嚴重的肝腎功能損害、圍術(shù)期病人;妊娠或計劃妊娠的女性。

1.4 干預(yù)措施 試驗組給予理氣活血化瘀法中藥湯劑加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療;對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療,常規(guī)西醫(yī)治療包括β受體阻滯劑、CCB類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物、抗血小板聚集藥物、尼可地爾、降脂藥物等。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 治療總有效率、中醫(yī)證候總積分、心絞痛癥狀、心電圖療效、血管內(nèi)皮、炎性因子、血脂、CFR,同時進行安全性評價。

1.6 文獻檢索 計算機檢索維普(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、EMbase、萬方(WanFang)等數(shù)據(jù)庫,檢索時限從建庫至2021年11月,應(yīng)用主題詞+自由詞隨機組合的方法檢索。中文檢索詞包括主題詞“微血管性心絞痛”“心臟X綜合征”+自由詞“臨床”“隨機”“中藥”“中藥湯劑”“中西醫(yī)結(jié)合”“理氣”“活血化瘀”。英文檢索詞包括主題詞“microvascular,angina”“angina X syndrome”“microvascular angina”+自由詞“traditional Chinese medicine”“clinical”“randomized controlled”“integrated Chinese and western medicine”“regulating Qi activity”“invigorate the circulation of blood”“dispersing blood stasis”。

1.7 文獻資料提取 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),由兩名專業(yè)人員分別進行文獻篩選,研究過程中無交流,結(jié)束后進行交叉比對,并對出現(xiàn)分歧的問題整理,討論解決,并由第三方專家進行評估,對選入文獻中資料缺失的部分盡量聯(lián)系原作者補充,未聯(lián)系到原作者且重要資料缺失的研究不予納入。

1.8 質(zhì)量評估 應(yīng)用Cochrane手冊推薦的標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量評估,評估內(nèi)容:①序列產(chǎn)生過程是否恰當(dāng);②分配隱藏;③雙盲法是否實施;④是否丟失結(jié)局數(shù)據(jù);⑤是否存在選擇性結(jié)局報告;⑥其他偏倚來源。同時制作質(zhì)量評估表。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用RevMan 5.4.1軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,二分類變量采用相對危險度(RR)表示,連續(xù)型變量采用加權(quán)均方差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)表示,應(yīng)用I2值檢驗納入文獻間異質(zhì)性,I2<50%,P>0.1,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;I2≥50%,P≤0.1,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,同時分析異質(zhì)性來源,若文獻數(shù)量≥6篇,繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚,若提示有發(fā)表偏倚風(fēng)險,則采用剪補法分析發(fā)表偏倚來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 共檢索出文獻519篇,經(jīng)嚴格逐步篩選,最終納入文獻12篇[7-18]。文獻檢索流程及結(jié)果,詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入12篇文獻[7-18],涉及863例病人,脫落6例(薛思楊[13]每組各2例,黃愷悅[15]每組各1例)。試驗組與對照組基本資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入文獻均描述采用了隨機分組,6篇[7-8,10,13,17-18]應(yīng)用了隨機數(shù)字表法;納入文獻均未表明分配隱藏方法,均未使用盲法,2篇文獻[13,15]報道脫落情況共6例,其余文獻均未報告脫落情況,均未發(fā)現(xiàn)存在選擇性報告情況,其他偏倚情況未明確,最終納入文獻5篇3分,6篇2分,1篇1分,整體文獻質(zhì)量處于低水平。詳見表2、圖2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療總有效率 10篇文獻[7,9-12,14-18]均報道了治療總有效率,共涉及743例病人,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.75,采用固定效應(yīng)模型進行分析。試驗組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.17,1.34),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療總有效率比較的森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候總積分 7篇文獻[8,10,12-16]報道了中醫(yī)證候總積分,納入數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=81%,P<0.000 1,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。試驗組中醫(yī)證候總積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-3.25,95%CI(-4.33,-2.18),P<0.000 01]。詳見圖4。分析異質(zhì)性來源,考慮原因可能與干預(yù)措施、地域有關(guān),逐一刪除文獻后異質(zhì)性無明顯改變,提示結(jié)果較穩(wěn)定。

圖4 兩組中醫(yī)證候總積分比較的森林圖

2.4.3 心絞痛癥狀 共9篇文獻[7-8,10-15,17]報道了心絞痛癥狀,3篇文獻[13,15,17]采用西雅圖心絞痛量表評價,3篇文獻[7,10,14]評估心絞痛發(fā)作頻率,其中3篇文獻[8,11-12]參照2002《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》中循環(huán)系統(tǒng)疾病標(biāo)準(zhǔn)制定的心絞痛治療有效率。西雅圖心絞痛量表僅對MVA病人心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS)、心絞痛發(fā)作情況(AF)進行統(tǒng)計學(xué)分析。AS:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.52,采用固定效應(yīng)模型進行分析,試驗組AS優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=7.91,95%CI(3.48,12.35),P=0.000 5]。AF:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.64,采用固定效應(yīng)模型進行分析,試驗組AF優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=6.71,95%CI(4.54,8.88),P<0.000 01]。心絞痛發(fā)作頻率:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=96%,P<0.000 01,由于該組別樣本量小,不具備亞組分析條件,故敏感性分析逐一剔除文獻后,發(fā)現(xiàn)李艷紅[10]對異質(zhì)性影響較大,剔除該研究后,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.66,認為異質(zhì)性原因可能與干預(yù)措施、地域、文獻質(zhì)量有關(guān),采用隨機效應(yīng)模型進行分析。試驗組心絞痛發(fā)作頻率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-3.25,95%CI(-5.16,-1.33),P=0.000 9]。心絞痛治療有效率:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=38%,P=0.20,采用固定效應(yīng)模型進行分析,試驗組心絞痛治療有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.30,95%CI(1.12,1.52),P=0.000 8]。詳見表3。

表3 Meta分析部分結(jié)果匯總

2.4.4 心電圖療效 6篇文獻[7-8,11-12,14,18]報道了心電圖療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.61,采用固定效應(yīng)模型進行分析。試驗組心電圖療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.11,1.40),P=0.000 2]。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.5 血管內(nèi)皮及炎性因子 7篇文獻[7,9-14]報道了血管內(nèi)皮及炎性因子,包括血清NO、ET-1、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。5篇文獻[7,9-11,14]報道了血清NO水平,王賢良等[11]治療后實際復(fù)查46例,其中對照組21例,試驗組25例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=96%,P<0.000 01,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,試驗組血清NO高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=17.92,95%CI(10.97,24.87),P<0.000 01],詳見圖6。5篇文獻[7,9-11,14]報道了血清ET-1水平,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=88%,P<0.000 01,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,試驗組血清ET-1低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-24.93,95%CI(-31.45,-18.41),P<0.000 01],詳見圖7。6篇文獻[9-14]報道了血清hs-CRP水平,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=94%,P<0.000 01,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,試驗組血清hs-CRP低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.79,95%CI(-1.20,-0.38),P=0.000 2],詳見圖8。以上3項指標(biāo)異質(zhì)性均較高,異質(zhì)性來源可能與中藥湯劑成分、干預(yù)措施、療程有關(guān),由于中藥湯劑多靶點、多方面的治療作用,無法具體分析對血管內(nèi)皮及炎性因子的作用,且樣本量有限,無法進行亞組分析,故采用敏感性分析逐一剔除文獻后發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)值結(jié)果與之前無明顯差異,提示結(jié)果較穩(wěn)定。

圖7 兩組血清ET-1比較的森林圖

圖8 兩組血清hs-CRP比較的森林圖

圖6 兩組血清NO比較的森林圖

2.4.6 血脂水平 3篇文獻[9,12,14]報道了血脂水平,包括TG、LDL-C。TG:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=30%,P=0.23,采用固定效應(yīng)模型進行分析,試驗組TG低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.16,95%CI(-0.31,-0.01),P=0.03]。LDL-C:異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=84%,P=0.002,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,試驗組LDL-C低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.14,95%CI(-1.93,-0.34),P=0.005]。詳見表3。

2.4.7 CFR 2篇文獻[10,15]報道了CFR,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=98%,P<0.000 01,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,兩組CFR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.65,95%CI(-0.13,1.42),P=0.10]。詳見表3。未確定中藥湯劑對MVA病人CFR是否有療效,需更多研究證實。

2.4.8 安全性評價 4篇文獻[9,13,15,18]報道了安全性指標(biāo),試驗組不良事件發(fā)生率均低于對照組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。認為中藥湯劑治療MVA較安全。

2.5 發(fā)表偏倚 對治療總有效率進行輪廓增強漏斗圖分析,結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險較低,Egger線性回歸法(P=0.426 2),提示不存在發(fā)表偏倚,由圖形可見多數(shù)研究分布在右側(cè),且在白色區(qū)域(無統(tǒng)計學(xué)意義)內(nèi),表明可能存在發(fā)表偏倚,詳見圖9;行剪補法后,由圖可知需增加4項研究可糾正不對稱性,增補的研究仍在白色區(qū)域內(nèi),表明本次Meta分析存在一定的發(fā)表偏倚,詳見圖10。

圖9 治療總有效率輪廓的增強型漏斗圖

圖10 治療總有效率輪廓的增強型漏斗圖(剪補法)

2.6 試驗序貫分析(TSA) 設(shè)定Ⅰ類錯誤概率α=0.05,Ⅱ類錯誤概率β=0.2,以Sample值作為期望信息值,根據(jù)治療總有效率結(jié)果進行TSA,治療總有效率曲線穿越了傳統(tǒng)界值與TSA界值,雖然信息量的累計值未超過期望信息量線(TSA=5 064),可提前得出結(jié)論:理氣活血化瘀法治療MVA總有效率高于常規(guī)西醫(yī)治療證據(jù)確切。詳見圖11。

圖11 治療總有效率的序貫分析

3 討 論

3.1 中醫(yī)認識 中醫(yī)學(xué)認識MVA存在多維度,古代醫(yī)家對微血管認識主要有以下兩種,①脈絡(luò)學(xué)說,《靈樞·經(jīng)脈》記載:“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡(luò),絡(luò)之別者為孫”。因此認為孫絡(luò)為絡(luò)脈之支脈,是機體內(nèi)最細微之網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。②玄府學(xué)說,劉完素《素問·玄機原病式》云:“玄府者,謂玄微府也……乃氣出入升降之骨髓道路門戶也?！闭J為玄微府普遍存在于四肢百竅之中,是氣升降之出路,是一種肉眼難以發(fā)現(xiàn)的至微至小結(jié)構(gòu)。由以上兩種理論,古代醫(yī)家分別主張“久病入絡(luò)”及“玄府閉塞”主要病機,葉天士以通為用,強調(diào)“通”法對治療的重要意義,以通絡(luò)法貫穿始終,劉完素強調(diào)開發(fā)郁結(jié)、宣通氣液,以利于恢復(fù)玄府通利之效用?，F(xiàn)代醫(yī)家認為MVA歸屬于“胸痹心痛”“真心痛”之范疇,通過臨床試驗及小樣本調(diào)查研究顯示,MVA病人總以本虛標(biāo)實,以氣滯、痰阻、血瘀為主要病理表現(xiàn),常3種表現(xiàn)并存,同時病人存在氣血陰陽俱虛的兼有表現(xiàn),臨床表現(xiàn)有以上4種虛證的隨機組合[19-21]。通過對169例MVA病人進行辨證分型,結(jié)果顯示,痰阻血瘀、氣滯血瘀、熱毒血瘀型病人占比最高(69.2%)[22]。因此,理氣活血化瘀法應(yīng)貫穿中醫(yī)藥治療MVA的整個過程[23-24],同時根據(jù)病人本虛的不同表現(xiàn),加以補氣、養(yǎng)陰、調(diào)脾、調(diào)補肝腎等治法[25]。MVA病人常合并抑郁、焦慮狀態(tài)的臨床特點,有醫(yī)家提出養(yǎng)心安神等治法[26],均獲得較好的療效。

3.2 Meta分析結(jié)果 本研究共納入12篇文獻,包括863例病人,基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本次Meta分析的各項結(jié)局指標(biāo)中,中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療MVA療效均優(yōu)于對照組,說明中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可顯著提高臨床療效,降低中醫(yī)證候總積分,緩解心絞痛癥狀,改善心電圖情況,同時升高血清NO,降低血清ET-1、hs-CRP、TG、LDL-C水平。中藥湯劑對CFR的治療效果未明顯改善,需要更多的研究進一步印證。安全性方面,中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療不良反應(yīng)少,較安全。漏斗圖提示本次Meta分析存在一定的發(fā)表偏倚,對臨床總有效率行試驗序貫分析顯示:理氣活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療MVA總有效率高于常規(guī)西醫(yī)治療的證據(jù)確切。

3.3 本研究的局限性 多數(shù)文獻未提及具體的隨機方法,所有研究均未明確分配隱藏問題,2篇文獻[13,15]存在病例脫落,整體研究質(zhì)量偏低,可能存在未發(fā)現(xiàn)的偏倚風(fēng)險;文獻僅涉及單中心試驗,無雙盲,且多為中文文獻,具有一定的發(fā)表偏倚;相關(guān)研究較少,對單獨某一證型或治法的樣本量不足,無法對各種類型治法的影響進行亞組分析;目前國際對MVA的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此每篇文獻病人的干預(yù)措施、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等存在差異,導(dǎo)致文獻的次要指標(biāo)選擇多樣,對某一次要指標(biāo)的分析始終樣本量有限,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,由于對臨床療效的評價方式未統(tǒng)一,選取文獻的諸多結(jié)果不能完全放入Meta分析中,可能對Meta分析評價結(jié)果產(chǎn)生較大影響;由于MVA對病人日常生活能力具有一定的影響,對理氣活血化瘀法中藥湯劑療效的評價應(yīng)考慮對預(yù)后的影響,納入的全部文獻中未規(guī)范隨訪記錄,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

3.4 小結(jié)與展望 現(xiàn)有證據(jù)表明:中藥湯劑治療MVA療效顯著,但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,由于國際對該病的診療無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致發(fā)表偏倚。今后中藥治療MVA的研究需從以下幾方面入手:①提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),明確中藥湯劑的分配隱藏問題,提供科學(xué)的安慰劑對照試驗設(shè)計方法,同時開展跨地域多中心的臨床研究,注重盲法的實施。②結(jié)合國際最新的診療進展,采納權(quán)威的診療標(biāo)準(zhǔn),采取有嚴格標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)西醫(yī)治療方法,降低各項研究之間的異質(zhì)性,盡可能減小發(fā)表偏倚。③補充和豐富中藥湯劑不同治法對MVA影響的研究,為不同治法對MVA有效性的不同層面提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。④中藥湯劑治療MVA的臨床研究,在療效評價方面采用直觀的量化標(biāo)準(zhǔn),引入中醫(yī)證候積分、西雅圖心絞痛量表等全面的臨床評估標(biāo)準(zhǔn),詳盡描述不同治法對病人各項指標(biāo)的影響。⑤MVA常影響病人的日常生活能力,能否改善預(yù)后在病人病情的良性發(fā)展中處于重要位置,今后研究應(yīng)重視對MVA病人的隨訪。