中藥治療射血分數(shù)降低型心力衰竭的Meta分析

張 淼,歐陽嘉慧,郗瑞席,李立志,董國菊,白瑞娜,陳可遠

射血分數(shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)指左室射血分數(shù)(LVEF)<40%,且有心力衰竭的臨床癥狀和體征[1-2]。HFrEF具有發(fā)病率高、反復住院率高、死亡率高等特點[3-5]。西醫(yī)主要采用“金三角”藥物[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑]及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT2i)治療,但對降低住院率、提高病人生活質(zhì)量和改善預后作用有限[6]。中西醫(yī)聯(lián)合治療HFrEF不僅能有效改善病人臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,亦從個體化治療、多靶點干預、整體調(diào)護等方面發(fā)揮優(yōu)勢,已逐漸成為治療HFrEF的重要療法[7]。本研究系統(tǒng)評價中藥治療HFrEF的療效及安全性,為中藥治療HFrEF的療效提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、the Cochrane Library和EMbase,檢索時限為2011年1月1日—2020年10月1日。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索,中文檢索詞包括慢性心力衰竭、慢性心功能不全、心力衰竭病、中草藥、隨機等;英文檢索詞包括chronic systolic heart failure、Chinese herb等。

1.2 納入與排除標準 納入標準:研究對象符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFrEF診斷標準:即LVEF<40%(文獻以均數(shù)±標準差表示LVEF時,LVEF均數(shù)<40%),伴有臨床癥狀和體征[2];試驗組干預措施為口服中藥聯(lián)合常規(guī)西藥,對照組干預措施為常規(guī)西藥或聯(lián)合安慰劑;主要結(jié)局指標為臨床總有效率、LVEF,次要結(jié)局指標為腦鈉肽(BNP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、Lee氏心力衰竭計分有效率、6 min步行試驗(6MWT)、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量評分(MLHFQ);文獻類型為隨機對照試驗(RCT)。排除標準:無法獲得全文;研究對象為頑固性心力衰竭。

1.3 文獻資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻并交叉核對資料,包括第一作者、發(fā)表時間、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、樣本量、年齡、干預措施、干預時間、結(jié)局指標等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準對納入的文獻進行質(zhì)量評價,包括以下6方面:隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。如遇分歧與第3方協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4.1軟件進行統(tǒng)計分析。效應量合并:二分類變量使用比值比(OR),連續(xù)變量使用均方差(MD),計算95%置信區(qū)間(95%CI)。異質(zhì)性檢驗:根據(jù)χ2檢驗判斷異質(zhì)性,若P≥0.05,I2≤50%,采用固定效應模型進行分析;若P<0.05,I2>50%,采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析驗證合并結(jié)果的穩(wěn)定性,亞組分析異質(zhì)性來源,繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 初步檢索得到文獻2 145篇,通過NoteExpress軟件查重剩余1 779篇,通過閱讀題目和摘要,剔除非HFrEF文獻668篇,中藥注射液100篇,重復文獻136篇,非臨床療效文獻116篇,結(jié)局指標缺失文獻384篇,得到初步相關文獻375篇;進一步閱讀文獻全文后剔除非HFrEF文獻260篇,中藥陽性對照6篇,未找到全文38篇,頑固性心力衰竭17篇,結(jié)局指標缺失24篇,最終納入30篇文獻[8-37]。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程與結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 30篇文獻[8-37]均有明確的診斷標準,NYHA心功能分級均為Ⅱ～Ⅳ級,涉及3 291例病人,其中試驗組1 652例,對照組1 639例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評估 對納入的文獻采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)中偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評估,30篇文獻數(shù)據(jù)均完整,均非選擇性報告研究結(jié)果,但分組方法、分配隱藏、盲法實施等未作詳細描述;2篇文獻[21,35]研究藥物由藥廠提供,其余28篇文獻無其他偏倚來源。詳見表2、圖2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評估

圖2 納入文獻的偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共納入30篇文獻[8-37],22篇文獻[8,11-17,19-21,24-25,27-33,35,37]報道了臨床總有效率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.97,I2=0%,采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.85,95%CI(2.29,3.56),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.4.2 LVEF 30篇文獻[8-37]報道了LVEF,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=97%,采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組LVEF高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=6.75,95%CI(5.65,7.84),P<0.000 01]。詳見圖4。對納入的文獻進行亞組分析,通過分析30篇文獻研究對象的性別、年齡、病程、干預時間等,發(fā)現(xiàn)干預時間存在明顯差異,相關研究從干預時間長短分析探討異質(zhì)性來源[38],故按照干預時間對LVEF進行亞組分析(≤4周,>4～8周,>8～12周)。各亞組內(nèi)異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=97%,I2=0%,I2=5%,提示干預時間可能是異質(zhì)性來源,干預時間≤4周的亞組存在其他異質(zhì)性來源,中醫(yī)藥治療HFrEF療效顯著。詳見圖5。

圖4 兩組LVEF比較的森林圖

圖5 兩組LVEF亞組分析的森林圖

2.4.3 Lee氏心力衰竭計分有效率 5篇文獻[11,21,29,34-35]報道了Lee氏心力衰竭計分有效率,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.90,I2=0%,采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組Lee氏心力衰竭計分有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.08,95%CI(1.78,5.35),P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組Lee氏心力衰竭計分有效率比較的森林圖

2.4.4 BNP 11篇文獻[8,10-12,16,19-20,23,26,34,36]報道了BNP,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=99%,采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組BNP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-137.94,95%CI(-203.26,-72.63),P<0.000 1]。詳見圖7。對BNP按照干預時間進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍較大,試驗組結(jié)果均優(yōu)于對照組。

圖7 兩組BNP比較的森林圖

2.4.5 NT-proBNP 納入的30篇文獻[8-37]中,共17篇文獻[9,13,15,17-19,21-22,24-25,27-31,35,37]報道了NT-proBNP,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組NT-proBNP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-302.25,95%CI(-412.26,-192.24),P<0.000 01]。詳見圖8。

2.4.6 6MWT 16篇文獻[8,10,14,17,20-23,26-28,30-32,36-37]報道了6MWT,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=92%,采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組6MWT優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=64.93,95%CI(51.88,77.97),P<0.000 01]。詳見圖9。對6MWT按照干預時間進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大,試驗組均優(yōu)于對照組。

2.4.7 MLHFQ 9篇文獻[11-12,14,21-23,31,36-37]報道了MLHFQ,異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 1,I2=77%,采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示:試驗組MLHFQ低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-6.78,95%CI(-8.56,-5.01),P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 兩組MLHFQ比較的森林圖

2.4.8 安全性評價 30篇文獻中,8篇[13,18,22-24,26,33,36]未描述不良反應,22篇[8-12,14-17,19-21,25,27-32,34-35,37]明確提及了安全性分析。其中,7篇文獻[8,10-11,27,29,32,37]說明干預過程中未出現(xiàn)不良反應;7篇文獻報道試驗組出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃脘部不適[9,12,16,28,30,32],同時也報道了心動過緩[12,14]、低血壓[12,15]及心律失常[16]、干咳[17]、皮膚過敏或皮疹[19,31]、頭暈[34]等不良反應。常見不良反應及頻數(shù)見表3。常見的不良反應包括胃腸道不適、惡心嘔吐等,可能與HFrEF病人胃腸道淤血有關,并非完全由中藥所致。

表3 納入文獻中常見不良反應及頻數(shù)

2.5 發(fā)表偏倚分析 30篇文獻[8-37]報道了LVEF,對LVEF繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析,倒漏斗圖中各研究點左右分布基本呈漏斗形,LVEF存在發(fā)表偏倚可能性小。詳見圖11。

圖11 基于LVEF的倒漏斗圖

2.6 敏感性分析 通過對異質(zhì)性較大(I2>50%)的結(jié)局指標再次進行固定效應模型分析,發(fā)現(xiàn)MD、95%CI及P值變化不大;逐一剔除單個文獻,并對剩余文獻重新進行Meta分析,結(jié)果顯示合并效應量無顯著變化,表明敏感性較低,結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

3.1 HFrEF的流行病學研究 慢性心力衰竭是指慢性原發(fā)性心肌病和(或)心室長期負荷過重引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能性損傷,導致心功能下降,不能滿足機體組織代謝需要的臨床綜合征。全球范圍內(nèi),慢性心力衰竭病人已增加到2 300萬例,其中約50%的病人為HFrEF[3],臨床常規(guī)抗心力衰竭藥物治療后病人死亡率約為30%[39]。較高的發(fā)病率和死亡率使其成為醫(yī)療保健系統(tǒng)、個人和家庭的巨大負擔[40]。

3.2 HFrEF的中醫(yī)理論基礎 HfrEF歸屬于中醫(yī)的“心力衰竭病”“心水”“喘證”“心脹”“心痹”等范疇,病機以“虛”“瘀”“水”為主,屬本虛標實之證[41]。中醫(yī)心力衰竭的病情進展證候演變依次為氣虛痰瘀、氣陰兩虛、痰瘀內(nèi)阻、心陽不振及陽虛水泛[42],同時NYHA心功能分級由Ⅱ級、Ⅲ級向Ⅳ級進展,與證候演變基本一致。心氣虛是心力衰竭的始發(fā)因素,氣為血之帥,氣虛無力運血,易引起血瘀?！皻鈸p及陽”,心氣虛進一步發(fā)展導致心陽虛,心之陽氣不足,溫煦失司,則血行滯緩、心脈痹阻、水道不暢、濕濁內(nèi)停,從而導致痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物產(chǎn)生。心力衰竭日久則心失濡養(yǎng),心陰受累,最終氣血陰陽俱虛,兼有痰飲、血瘀,呈虛實夾雜癥[43]。

3.3 本研究的結(jié)論 本次Meta分析納入的30篇文獻中使用的方藥以溫陽、利水、活血為主,以芪藶強心膠囊、參附強心顆粒、自擬溫陽活血方多見,故系統(tǒng)評價中藥治療HFrEF病人具有臨床意義。本研究共納入30篇文獻,涉及3 291例病人,其中試驗組1 652例,對照組1 639例。Meta分析結(jié)果顯示,中西醫(yī)聯(lián)合治療HFrEF可提高臨床總有效率、Lee氏心力衰竭計分有效率,在提高LVEF,降低BNP、NT-proBNP水平,改善6MWT及MLHFQ方面有明顯優(yōu)勢,不良反應較少,安全性較高。

3.4 本研究的局限性 部分文獻質(zhì)量欠佳,一定程度影響了研究結(jié)果;LVEF、NT-proBNP、6MWT等指標異質(zhì)性較大,可能與干預時間不同有關;納入的部分文獻樣本量有限,多中心、大樣本量的RCT研究少,結(jié)果可能有一定偏倚[44]。

4 小 結(jié)

HFrEF概念最早在2016年歐洲慢性心力衰竭診療指南提出[1],我國2018年心力衰竭指南開始闡述HFrEF[2],目前針對治療HFrEF的Meta分析研究較少。本研究從近10年的臨床RCT中檢索出治療HFrEF的文獻,篩選方法客觀嚴謹,對納入的30篇文獻進行系統(tǒng)評價,表明口服中藥聯(lián)合西藥治療較單純西藥治療HFrEF有明顯優(yōu)勢,臨床療效顯著,為口服中藥的療效提供了循證醫(yī)學依據(jù)。今后仍需進一步開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT,為中醫(yī)藥作用的發(fā)揮提供循證醫(yī)學證據(jù)。