基于數(shù)據(jù)挖掘探討三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的用藥規(guī)律

魏 玥,李洪崢,2,楊文文,路愛(ài)梅,2,彭煜暄,2,于子凱,曲 華,付長(zhǎng)庚

冠心病是我國(guó)重大的公共健康問(wèn)題,《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示,我國(guó)現(xiàn)有冠心病病人約1 139萬(wàn)例,冠心病患病率和死亡率處于升高趨勢(shì),防治冠心病刻不容緩[1]。近10年,藥物治療、冠狀動(dòng)脈介入治療及外科搭橋手術(shù)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段在防治冠心病方面療效顯著,但仍存在諸多的臨床問(wèn)題。中成藥具有多途徑、多靶點(diǎn)的特性,在冠心病防治中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。冠心病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇,目前認(rèn)為血瘀貫穿冠心病的始終,活血化瘀是冠心病的重要治則[3]。三七是五加科植物三七的干燥根和根莖,可活血化瘀止血,《本草綱目》記載:“三七能治一切血癥?！爆F(xiàn)代研究表明,三七類(lèi)中藥復(fù)方在冠心病的治療中發(fā)揮著重要作用[4-6]。本研究通過(guò)檢索國(guó)家專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù),提取治療冠心病的含三七中藥復(fù)方專(zhuān)利數(shù)據(jù),利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)分析治療冠心病的用藥規(guī)律,以期為臨床治療冠心病提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局政務(wù)服務(wù)平臺(tái)(http://www.cnipa.gov.cn),進(jìn)入“專(zhuān)利檢索及分析系統(tǒng)——高級(jí)檢索”頁(yè)面,以冠心病為主題,確定檢索式為:發(fā)明名稱(chēng)OR摘要OR權(quán)利要求OR關(guān)鍵詞OR說(shuō)明書(shū)=[(冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病OR冠心病OR動(dòng)脈粥樣硬化OR心絞痛OR缺血性心肌病OR心肌缺血OR急性冠脈綜合征OR心肌梗死OR心痛OR真心痛OR厥心痛OR胸痹O(shè)R怔忡 OR 心悸)AND(中醫(yī)OR中藥)AND(三七)],對(duì)初檢結(jié)果進(jìn)行“專(zhuān)利類(lèi)型”為“發(fā)明”以及“有效專(zhuān)利”為“有效”的篩選后得到最終檢索結(jié)果。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年9月9日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 專(zhuān)利發(fā)明名稱(chēng)或?qū)＠斍轫?yè)中明確說(shuō)明治療“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”或“冠心病”或“動(dòng)脈粥樣硬化”或“心絞痛”或“缺血性心肌病”或“心肌缺血”“急性冠脈綜合征”或“心肌梗死”或“心痛”或“真心痛”或“厥心痛”或“胸痹”或“怔忡”或“心悸”的含三七的中藥復(fù)方專(zhuān)利。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 食品、飲品及保健品類(lèi)非治療性專(zhuān)利;摘要或說(shuō)明書(shū)中無(wú)具體藥物組成的專(zhuān)利;僅包含單味中藥或中藥提取物的專(zhuān)利;藥物組成相同的專(zhuān)利僅錄入1次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入 建立治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù),將專(zhuān)利基本信息錄入Excel 2021中,包括編號(hào)、藥物組成、主治證型及治則等。對(duì)中藥及中藥提取物(按對(duì)應(yīng)中藥名錄入)名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范,首先參照《中華人民共和國(guó)藥典》(2020年版)[7],對(duì)于其中未涉及的中藥,優(yōu)先參照《中藥大辭典》(第2版)[8],其次參照《中藥學(xué)》(全國(guó)高等中醫(yī)院?！笆奈濉币?guī)劃教材)[9],最后參照《中華本草》[10]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。例如:將“元胡”規(guī)范為“延胡索”,“望春花”規(guī)范為“辛夷”,“川穹”規(guī)范為“川芎”等,刪除炮制方法及道地名稱(chēng),如“川樸”規(guī)范為“厚樸”,“炙遠(yuǎn)志”規(guī)范為“遠(yuǎn)志”等,但性味功效差異較大,按不同藥物記錄,如“生地黃”“熟地黃”等,未收錄藥物按藥物原名稱(chēng)錄入,如“龍血竭”等。參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ) 第2部分:證候》(修訂版)、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ) 第3部分:治法》(修訂版)[11]規(guī)范主治證型及治法,如將“瘀血阻滯證”“血脈瘀阻證”“瘀血阻絡(luò)證”“瘀血閉阻證”統(tǒng)一規(guī)范為“心血瘀阻證”等。將規(guī)范后的中藥名錄、治療術(shù)語(yǔ)Excel表格錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0),由2名研究員雙機(jī)獨(dú)立錄入并交叉校對(duì),確保數(shù)據(jù)差異率<5%。

1.4 數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0),通過(guò)“方劑分析”和“統(tǒng)計(jì)分析”模塊對(duì)專(zhuān)利中藥物、功效、性味歸經(jīng)、主治證候及治則治法進(jìn)行頻次分析;通過(guò)“方劑分析”中的“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類(lèi)分析”對(duì)專(zhuān)利中藥物間的關(guān)聯(lián)、聚類(lèi)規(guī)則等進(jìn)行組方規(guī)律分析。統(tǒng)計(jì)分析方法為該平臺(tái)自帶的改進(jìn)互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類(lèi)等挖掘算法[12]。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候分布 收集到治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方共178個(gè),涉及冠心病證型共16種,其中排名居前4位的證候?yàn)闅馓撗鲎C、氣滯血瘀證、心血瘀阻證、痰瘀痹阻證。詳見(jiàn)表1。

表1 三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的高頻證候(頻次≥12次)

2.2 中醫(yī)治則分布 178個(gè)中藥復(fù)方中涉及46種治則,其中出現(xiàn)頻次最多的治則為活血化瘀。詳見(jiàn)表2。

表2 三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的高頻治則(頻次≥6次)

2.3 常用中藥頻次分析 178個(gè)治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方中共包含中藥232味,其中,使用頻次≥17次的常見(jiàn)藥物有活血化瘀藥(三七、丹參)、補(bǔ)氣藥(黃芪、人參)、理氣止痛藥(川芎、冰片)、化濁降脂藥(瓜蔞、葛根)。詳見(jiàn)表3。

表3 三七類(lèi)中藥復(fù)方中的常見(jiàn)中藥(頻次≥17次)

2.4 常用中藥性味歸經(jīng)分析 對(duì)治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方中藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行分析,藥性多以溫、寒為主,藥味以苦、甘、辛為主,多歸肝、心、脾經(jīng)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 常用中藥性味歸經(jīng)分布

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析三七類(lèi)復(fù)方治療冠心病的組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中,設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為17(即至少在17個(gè)復(fù)方專(zhuān)利中出現(xiàn),約占整體數(shù)據(jù)的10%),置信度為0.6(即A藥或組合出現(xiàn)時(shí),B藥出現(xiàn)的概率至少為60%),執(zhí)行“用藥模式”分析,得到三七類(lèi)復(fù)方治療冠心病的核心藥物組合20個(gè),其中兩味藥組合12個(gè),三味藥組合8個(gè),詳見(jiàn)表4。結(jié)果顯示,三七與丹參、紅花、當(dāng)歸、水蛭聯(lián)用以增強(qiáng)活血化瘀之效,與黃芪、人參聯(lián)用以益氣活血,與川芎、降香、冰片聯(lián)用以理氣活血,與瓜蔞、山楂、葛根聯(lián)用以化濁降脂、活血化瘀。進(jìn)一步行“關(guān)聯(lián)規(guī)則”分析,得到藥物組合關(guān)聯(lián)分析14條,其中2味藥物規(guī)則8條,3味藥物規(guī)則6條,詳見(jiàn)表5。分別將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為17(約10%)、36(約20%)、52(約30%),置信度均為0.6,進(jìn)行“網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洹狈治?得到相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D,詳見(jiàn)圖2。支持度個(gè)數(shù)為17(約為10%)時(shí),可全面展示三七類(lèi)復(fù)方治療冠心病中三七與各藥物的使用關(guān)系;支持度個(gè)數(shù)為36(約為20%)時(shí),三七與活血化瘀藥(丹參、川芎)、補(bǔ)氣藥(黃芪)、理氣藥(冰片)配伍;隨著支持度個(gè)數(shù)增加到52(約為30%)時(shí),與三七配伍關(guān)聯(lián)最高的藥物得以凸顯,即丹參、川芎,均為活血化瘀類(lèi)藥物。

圖2 治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表4 三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的用藥組合(支持度≥17)

表5 三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.6)

2.6 基于聚類(lèi)規(guī)則分析三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中,利用K-means聚類(lèi)算法,設(shè)定聚類(lèi)個(gè)數(shù)為4,對(duì)178個(gè)復(fù)方進(jìn)行聚類(lèi),得到4個(gè)核心組合,分別是“三七-丹參-紅花-川芎-葛根”,可視作具有活血化瘀功能的陳可冀院士冠心Ⅱ號(hào)方加減;“三七-丹參-黃芪-川芎-當(dāng)歸”,可視作具有益氣通脈、活血止痛功能的芪參益氣滴丸加減;“三七-冰片-丹參-水蛭-川芎”,可視作具有活血化瘀、理氣止痛功能的復(fù)方丹參滴丸加減;“三七-丹參-川芎-瓜蔞-薤白”,可視作具有化濁通絡(luò)、活血化瘀功能的丹蔞片加減。詳見(jiàn)表6。

表6 聚類(lèi)分析核心組合

3 討 論

冠心病雖病位在心,但與肝、脾密切相關(guān)。《血證論》記載:“肝屬木,木氣沖和條達(dá),不致遏郁,則血脈得暢”,若肝失疏泄、氣機(jī)郁滯,則氣滯血瘀、心脈痹阻,發(fā)為胸痹;若脾失健運(yùn)或脾氣虧虛,聚濕生痰,痰阻血瘀亦導(dǎo)致血行不暢,脈絡(luò)失利,三臟同調(diào)體現(xiàn)了調(diào)氣活血在三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病中的重要性。用藥方面,溫藥既可活血化瘀,又可補(bǔ)益宗氣與元?dú)?對(duì)血瘀之虛實(shí)證皆有一定的效果。配伍寒性藥物,可瀉邪實(shí)(瘀血、氣郁、痰濁)郁久之熱,部分寒性藥物亦有清心開(kāi)竅之功?？辔端幦胄?可引藥物直達(dá)病所,另一方面,苦能泄能燥,可清熱瀉火、燥濕化痰。辛能行能散,具有行氣、行血的作用,且“用辛理氣而不破氣”(《臨證指南醫(yī)案》)。葉天士提出“久病、久痛入絡(luò)”,認(rèn)為“絡(luò)以辛為泄”,辛味藥亦可化瘀通絡(luò)。甘能補(bǔ)能緩,既能補(bǔ)益氣血,又可緩急止痛,甘寒配伍亦可防止溫藥之燥熱耗氣傷津?！队耖彼幗狻酚涊d:“三七味甘,微苦,入足厥陰肝經(jīng),和營(yíng)止血,通脈行瘀,可行瘀血而斂新血。一切瘀血皆破,一切新血皆止?！比邔?duì)以血瘀為基本病機(jī)的冠心病來(lái)說(shuō)有顯著的治療效果。

本研究涉及的178個(gè)三七類(lèi)中藥復(fù)方主要治療4種不同血瘀類(lèi)型的冠心病,分別為氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、心血瘀阻型和痰瘀痹阻型,與陳可冀院士提出的“心血瘀阻、血脈不通是冠心病的核心病機(jī)”一致[13]。4種不同血瘀類(lèi)型反映了三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜,且以實(shí)證為主的特點(diǎn);其中,本虛以氣虛為主,標(biāo)實(shí)則以血瘀為主,兼夾痰濁和氣滯。用藥治療方面,178個(gè)三七類(lèi)中藥復(fù)方中藥物的藥性多以溫、寒為主,藥味以苦、甘、辛為主,歸經(jīng)多歸心、肝、脾,體現(xiàn)了三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病“虛實(shí)兼顧、寒熱并用、氣血同調(diào)、燥潤(rùn)相濟(jì)”的配伍特點(diǎn)?！叭?丹參-川芎”三味各有特色的活血化瘀藥是核心組合,體現(xiàn)了活血化瘀在冠心病治療中的核心作用。核心組合“三七-丹參-川芎”分別配伍黃芪等益氣藥、降香等理氣藥、瓜蔞等化濁藥,針對(duì)高頻證型以活血化瘀、益氣活血、理氣活血、祛痰化濁和化瘀止痛。

三七總皂苷是三七的主要有效成分,三七總皂苷通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,從而改善冠心病。三七總皂苷可改善血脂水平,減少促炎因子分泌,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制心肌細(xì)胞凋亡和血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移等,進(jìn)而減輕心肌損傷,其機(jī)制可能與腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/重組人血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路、血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ receptor-1,AT1R)/MAPKs通路有關(guān)[14-16]。調(diào)控貫穿冠心病發(fā)生發(fā)展的巨噬細(xì)胞對(duì)改善冠心病具有重要意義,有研究顯示,三七總皂苷通過(guò)調(diào)控Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)信號(hào)減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的膽固醇吞噬,進(jìn)而減少泡沫細(xì)胞形成,抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展[17]。三七總皂苷通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(phospha-tidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬,進(jìn)而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài),抑制炎癥反應(yīng),維持斑塊穩(wěn)定性[18]。臨床研究顯示,三七總皂苷制劑(血塞通軟膠囊)通過(guò)調(diào)控miR-155/NF-κB信號(hào)通路,改善病人的臨床癥狀持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度,并降低血瘀證冠心病病人血瘀積分[19]。可見(jiàn),三七在冠心病血瘀證的臨床治療中發(fā)揮著重要作用。三七與其他活血、益氣、理氣、化濁等藥物配伍組成三七類(lèi)復(fù)方如芪參益氣滴丸、復(fù)方丹參滴丸、三七雙降湯和保元活絡(luò)湯等,可發(fā)揮降脂穩(wěn)斑、抗炎、抗凋亡等作用,進(jìn)而減小斑塊面積,減輕心肌損傷,改善臨床癥狀,具有較好的臨床療效,且安全性較高[20-23]。

綜上所述,通過(guò)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)對(duì)治療冠心病的三七類(lèi)中藥復(fù)方專(zhuān)利的用藥規(guī)律進(jìn)行分析,明確了三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病的主要證型、治則及藥物的配伍特點(diǎn)和組方規(guī)律,體現(xiàn)了三七在冠心病血瘀證治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究與既往含三七中藥復(fù)方用藥規(guī)律的研究[24]不同,選取了國(guó)家專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的專(zhuān)利復(fù)方作為數(shù)據(jù)來(lái)源,國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的專(zhuān)利處方多經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)或臨床試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證,具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性,同時(shí)針對(duì)性地探討三七類(lèi)中藥復(fù)方在冠心病治療上的用藥規(guī)律,分析其配伍及組方規(guī)律,為臨床選用三七類(lèi)中藥復(fù)方治療冠心病及新藥研發(fā)提供參考。由于較多專(zhuān)利未明確復(fù)方中藥物的具體劑量,尚需結(jié)合相關(guān)研究或名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物劑量進(jìn)行深入研究。