固體制劑制藥工藝及質(zhì)量控制研究

張芮娟

摘 要：固體制劑是藥物產(chǎn)品形態(tài)的重要組成部分，無論是在西藥還是中成藥中，固體制劑都是非常重要的一個(gè)組成部分，相比液體或氣體制劑而言，固體制劑的具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?；诠腆w藥物制劑，對(duì)其性能與質(zhì)量影響較大的因素?zé)o外乎于其生產(chǎn)制備工藝以及質(zhì)量監(jiān)控方法，因此，著重于分析國內(nèi)外對(duì)于生產(chǎn)固體制劑的制藥方法及其質(zhì)量控制手段的概述和研究，掌握固體制劑藥物制備工藝和質(zhì)量控制方法的一般性規(guī)律，便于更好服務(wù)于制藥廠對(duì)固體制劑制藥工藝和質(zhì)量監(jiān)控，具有實(shí)踐意義。

關(guān)鍵詞：固體制劑；制藥工藝；質(zhì)量控制

中圖分類號(hào)：TQ460.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1001-5922（2023）04-0149-04

Research on pharmaceutical technology and quality control of solid preparation

ZHANG Ruijuan

（Dr.Reddys （Beijing） Pharmaceutical Co.，Limited.，Beijing 100022，China）

Abstract：Solid preparation is an important part of drug product form.No matter in western medicine or Chinese patent medicine，solid preparation is a very important part.Compared with liquid or gas preparation，solid preparation has its unique advantages.Therefore，in all kinds of drugs on the market，solid preparation form occupies a dominant position，F(xiàn)or solid pharmaceutical preparations，their production process and quality control methods have a great impact on their performance and quality.Therefore，this paper focuses on the analysis of the description and research of pharmaceutical methods and quality control methods for solid pharmaceutical preparations at home and abroad，and masters the general law of solid pharmaceutical preparation process and quality control methods，in order to better serve the pharmaceutical factoryfor solid pharmaceutical process and quality control，which has practical significance.

Key words： solid preparation;pharmaceutical technology;quality control

在過去的幾十年里，制劑被視為活性劑的載體，這種態(tài)度的影響一直持續(xù)到今天。因此，很少有人需要對(duì)人體與藥物制劑之間的關(guān)系系統(tǒng)進(jìn)行徹底的科學(xué)探索。生物制藥已經(jīng)建立并使制藥技術(shù)能夠滿足更高層次的治療需求［1-3］。新一代藥物制劑是在最近科學(xué)成就的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，它通過改進(jìn)現(xiàn)有的藥物治療方法和開發(fā)全新的治療設(shè)備（如復(fù)方制劑、藥物控釋系統(tǒng)、藥物緩釋系統(tǒng)等）促進(jìn)了治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，包括自動(dòng)調(diào)節(jié)和靶向釋放系統(tǒng)［4-5］。現(xiàn)代藥物制劑（劑型）同樣由具有藥物傳遞功能的活性劑和賦形劑組成。然而，由于其特殊的組成、結(jié)構(gòu)，除了在體內(nèi)引入活性劑外，還可以通過改變活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來優(yōu)化藥物治療［6-7］。

1 固體制劑的分類和制備方法

1.1 固體制劑載體的制備

選擇用于制備固體分散體的載體時(shí)，必須考慮以下特性：（1）水溶性-高，改善潤(rùn)濕性和溶解性;（2）玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)高，提高穩(wěn)定性;（3）吸水率低，降低Tg;（4）與物質(zhì)在同一溶劑中的溶解度;（5）熔點(diǎn)應(yīng)該相對(duì)較低。

考慮到載體形式，固體分散體分為3代。形成所謂晶體載體的物質(zhì)，即尿素、糖、有機(jī)酸，第2代包括無定形載體，即聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、纖維素衍生物;而第3代包括表面活性劑、自乳化載體，如泊洛沙姆188，吐溫-80和凝膠44/14。聚合物載體的使用被認(rèn)為在固體分散體的制備中特別有用，因?yàn)槠淇梢栽谧罱K產(chǎn)品中實(shí)現(xiàn)許多功能。因它們是溶劑、增溶劑，可潤(rùn)濕并在空間上穩(wěn)定并入的物質(zhì)分子。此外，它們還影響熱塑性參數(shù)和固體分散體組分之間的分子間相互作用，并確定所制備配方的溶解機(jī)理［8-10］。

載體中的藥物也可能以分子分散形式存在，處于非晶形或結(jié)晶狀態(tài)。相互空間排列，即所謂的組分分子在制備的固體分散體中的插入，具體如圖1所示。它們被定義為2組分或3組分體系，由易溶性藥物和缺乏單獨(dú)藥理活性的難溶性載體組成［11-12］。

1.2 共晶混合制劑制備

簡(jiǎn)單的共晶混合物由至少2種化學(xué)惰性成分組成，它們?cè)谝簯B(tài)時(shí)完全互溶;而在固態(tài)時(shí)只有很小程度的互溶。按一定比例用作混合物組分的物質(zhì)，形成一個(gè)熔點(diǎn)低于單個(gè)組分熔點(diǎn)的體系。固態(tài)共晶混合物通常是通過快速冷卻熔化的組分來制備的，目的是獲得單個(gè)組分的極細(xì)晶體的物理混合物。固態(tài)共晶混合物通常是通過快速冷卻熔化的組分來制備的，目的是獲得單個(gè)組分的極細(xì)晶體的物理混合物。而在一個(gè)系統(tǒng)中，共晶組分以外的組分在同一過程中的不同時(shí)間結(jié)晶［13］。由X和Y組分組成的共晶混合物的示例相圖如圖2所示。AB和BC線顯示了X和Y組分特定比例的均質(zhì)液體混合物開始結(jié)晶的溫度。在這些線以上的系統(tǒng)是液態(tài)的，稱為液相線。DBE線表示X和Y組分混合物開始熔化的溫度，低于這個(gè)溫度系統(tǒng)是固態(tài)的;DBE線以下的混合物成分處于所謂的固相線狀態(tài)。面積ABD表示存在與固體組分Y平衡的液體X和Y組分混合物，而面積CBE表示存在與固體組分X平衡的液體X和Y組分混合物。點(diǎn)B指定為液相線的ABC線與指定為固相線的DBE線相交，定義了共晶混合物成分。

1.3 熔化法

熔化法也稱為熔融法。Sekiguchi和Obi首次采用這種方法形成固體分散體，他們獲得了由磺胺噻唑和尿素組成的物理混合物。在加熱組分直至其熔化時(shí)，形成由藥物和水溶性載體組成的物理溶液。當(dāng)在冰浴的低溫下劇烈攪拌時(shí)，熔融混合物迅速硬化。與溶質(zhì)的過飽和可以通過突然冷卻形成的混合物來實(shí)現(xiàn)。在這些條件下，物質(zhì)分子被“困”在快速凝固系統(tǒng)的基質(zhì)中［14］。此外，該過程可在惰性氣體（例如氮?dú)猓夥障逻M(jìn)行，該氣氛可防止藥物或載體的氧引發(fā)降解。在用這種方法制備固體分散體的過程中可能出現(xiàn)的另一個(gè)不利現(xiàn)象是在冷卻過程中組分的相互混溶性發(fā)生變化，導(dǎo)致相分離。緩慢冷卻混合物后，觀察到藥物呈結(jié)晶形式出現(xiàn);另一方面，快速冷卻促進(jìn)非晶固體分散體的形成。

1.4 溶劑法

溶劑法最早由Tachibani和Nakamura使用，該方法能夠在親水性載體-聚乙烯吡咯烷酮中形成親脂性β-胡蘿卜素的固溶體。在該方法中，藥物和載體的物理混合物溶解在揮發(fā)性溶劑中，即氯仿或二氯甲烷。然后，溶劑在23～65 ℃下完全蒸發(fā)，溶解的固體形成一層固體分散體。將所得膜干燥并粉碎。所用溶劑及其去除率是決定藥物在固體分散體中溶出速率的重要因素。它們影響最終系統(tǒng)的晶體結(jié)構(gòu)［15-16］。

1.5 熔融擠壓法

熔融擠出法制備固體分散體的方法較新，即使在聚合物固化時(shí)仍以分子分散形式存在。熔融擠出法是先前討論的熔融法的一種變體。

熔融擠出的工藝過程可分為幾個(gè)階段：將基質(zhì)引入擠出機(jī)，混合和減小顆粒尺寸;將質(zhì)量濃縮成固體稠度的致密材料，質(zhì)量熔融，使熔體均勻化并使其通過擠出工具。起載體作用的物質(zhì)，如聚合物，通過加藥漏斗進(jìn)入擠出機(jī)的加料部分［17］。

1.6 凍干技術(shù)

凍干技術(shù)已被提出作為固體分散體制備溶劑法的替代方法。不同的是載體和藥物在溶劑中溶解，然后在空氣中冷凍，例如液氮。此階段持續(xù)幾分鐘，在凍干機(jī)中進(jìn)行，確保低壓和升華溫度保持在-53 ℃。引入裝置的樣品升華形成分子分散體，然后在室溫下置于硅膠上的真空干燥器中至少1 d。

現(xiàn)有文獻(xiàn)描述這種技術(shù)是有前途的，適合于將藥物納入載體。然而，這種方法并沒有廣泛地用于制造固體分散體。限制其使用的一個(gè)重要因素是大多數(shù)有機(jī)溶劑的冷凍溫度較低，而升華過程只有在溶劑保持冷凍狀態(tài)時(shí)才會(huì)發(fā)生。該方法以2-甲基-2-丙醇或叔丁醇（TBA）為溶劑，后者具有熔融溫度高、蒸發(fā)壓力大的特點(diǎn)。另外，如果樣品處于玻璃態(tài)，溫度應(yīng)保持在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）以下［18］。

1.7 表面活性劑法

表面活性劑的應(yīng)用是醫(yī)藥技術(shù)中的一個(gè)普遍做法，它是一種常用的方法。表面活性劑在顆粒表面的吸附可改變顆粒的疏水性、電荷等性能，從而導(dǎo)致溶液中物質(zhì)行為的改變。表面活性劑參與溶劑化/增塑，這限制了組分的熔化，降低了它們的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。固體分散體中的表面活性劑可起載體、分散劑和所述藥物的乳化劑的作用。由于藥物與溶劑之間的接觸面積增加，它們?cè)谂浞街械拇嬖诖_保了物質(zhì)的溶解度增加［19］。同時(shí)，它也會(huì)使物質(zhì)分子分散乳化，從而使它們迅速溶解。當(dāng)在不使用表面活性劑的情況下制備固體分散體時(shí)，其表面形成一層富含藥物的層。這一層限制了溶解，延長(zhǎng)了藥物的釋放。

在選擇固體分散體載體表面活性劑時(shí)，必須注意的參數(shù)是其熔融溫度和藥物在載體中的溶解度。用固體分散體填充硬膠囊和軟膠囊要求混合物溫度分別不超過70～40 ℃。此外，只有當(dāng)被載體溶解并且以令人滿意的方式溶解在該載體中時(shí)，才可使用一定劑量的藥物。當(dāng)使用難溶性物質(zhì)時(shí)，其分散和溶解往往需要大量的載體表面活性劑。

1.8 靜電紡絲

靜電紡絲是一種能夠在電場(chǎng)作用下生產(chǎn)直徑為40～2 000 nm的長(zhǎng)聚合物纖維的技術(shù)。固體分散纖維的形成發(fā)生在液體，或熔融聚合物與原料藥，通過1 mm噴嘴，并注入到聚焦平面。帶電纖維在到達(dá)收集器的路上會(huì)變干或凝固。它們可以被電力引導(dǎo)或加速。然而，加速它們到高速是不利的，因?yàn)樗鼈儍A向于滾動(dòng)和折疊。除了上述注射速度外，最終纖維尺寸還受到庫侖斥力的影響，庫侖斥力導(dǎo)致纖維直徑減小。這個(gè)過程可以通過增加聚合物的黏度來抵消。靜電紡絲能夠接收到成分、長(zhǎng)度和物理化學(xué)性質(zhì)不同的納米纖維。以納米纖維形式從固體分散體中釋放藥物的機(jī)制可以通過適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)與聚合物的定量比、接收到的纖維的直徑和進(jìn)一步的工藝過程來調(diào)節(jié)，例如將纖維加入硬明膠膠囊中，其中含有難溶于水的伊曲康唑和易溶于水的聚合物羥丙基甲基纖維素（HPMC）。

2 固體制劑制藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新

2.1 差示掃描量熱法和掃描熱顯微技術(shù)

差示掃描量熱法（DSC）是一種熱法，在制藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛，它用于原料和原料藥的理化性質(zhì)鑒定。這反過來又有助于開發(fā)新的化學(xué)實(shí)體（NCE）。在DSC分析中，將極少量樣品包裝在鋁盤中，然后與空白鋁盤（參考盤）一起放置在儀器中，然后以預(yù)設(shè)和穩(wěn)定的速率加熱每個(gè)鍋。為了以與基準(zhǔn)相同的速率加熱盛有樣品的鍋，需要不同的功率，計(jì)算的是加熱樣品的功率大小的差異；然后繪制熱流與溫度的關(guān)系圖，這可以提供關(guān)于一階和二階相變的信息。

Laura Bond等描述了直接比較和對(duì)比藥物化合物鹽酸吡哆醛、Avicel的DSC和μTA的實(shí)驗(yàn)結(jié)果甘露醇；甘露醇和Avicel表面的DSC圖，具體如圖3、圖4所示［20］。

從圖3可以看出，在溫度150 ℃時(shí)出現(xiàn)放熱峰；而在199 ℃時(shí)出現(xiàn)吸熱峰。樣品非晶形區(qū)域的吸熱失水導(dǎo)致在150 ℃時(shí)出現(xiàn)實(shí)際放熱峰，伴隨著隨后結(jié)晶過程的主要放熱；熔體在199 ℃時(shí)出現(xiàn)峰值。圖4顯示了Avicel的潛在轉(zhuǎn)換分析（LTA）分析的結(jié)果。

2.2 近紅外光譜分析質(zhì)量控制技術(shù)

紅外光譜測(cè)量已被廣泛應(yīng)用于從液體、氣體成分和固體物質(zhì)的分析到每種物理狀態(tài)的詳細(xì)表征。單個(gè)分子吸收的紅外輻射使特定的鍵以類似于雙原子振蕩器的方式振動(dòng)。因此，從雙原子分子作為最簡(jiǎn)單的振動(dòng)系統(tǒng)出發(fā)，將這一概念推廣到多原子分子是很方便的。紅外線3個(gè)區(qū)域之間光能的變化導(dǎo)致不同分子和鍵的不同吸收，引起不同類型的振動(dòng)。例如，能量最低的遠(yuǎn)紅外光區(qū)（FIR）被重原子（如一些無機(jī)和有機(jī)金屬物質(zhì)）吸收；而中紅外光區(qū)（MIR）用于有機(jī)化學(xué)分析。近紅外光譜技術(shù)近年來已發(fā)展成為學(xué)術(shù)研究和工業(yè)質(zhì)量控制不可缺少的工具，其應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，從合成化學(xué)到農(nóng)業(yè)，從一些生命科學(xué)到環(huán)境分析。這也是制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵方法，主要應(yīng)用于技術(shù)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、假藥檢測(cè)、理化性質(zhì)測(cè)定、穩(wěn)定性試驗(yàn)以及最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制等分支。

近紅外光譜法提供了對(duì)各種材料的快速分析，從而有可能獲得大量的化學(xué)和物理化學(xué)參數(shù)，甚至某些配方的化學(xué)成分。通過近紅外光譜可以定量分析片劑技術(shù)中的各種藥物參數(shù)，如硬度、粒徑、壓緊力、溶出速率或水分含量。近紅外化學(xué)成像（NIR-CI）已被應(yīng)用于許多制藥產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量相關(guān)研究，包括質(zhì)量評(píng)估、高通量分析、包衣厚度、成分信息、遠(yuǎn)程識(shí)別、混合均勻性，工藝相關(guān)效應(yīng)的提取及假藥鑒定。

近紅外的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以處理和控制大量的工業(yè)/技術(shù)變量，這些變量必須在制造過程中進(jìn)行優(yōu)化。2009年2月，歐洲藥品管理局（EMA）公布了關(guān)于制藥行業(yè)使用近紅外技術(shù)的修訂指南草案，以及涉及該技術(shù)的新提交和變更的數(shù)據(jù)要求。根據(jù)cGMP，建議在劑型技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)量控制程序中使用近紅外光譜法。

2.3 化學(xué)成像質(zhì)量控制技術(shù)

化學(xué)成像（CI）是一種新興的平臺(tái)技術(shù)，它將傳統(tǒng)的成像技術(shù)與光譜學(xué)相結(jié)合，從物體獲取空間和光譜信息。振動(dòng)光譜法，如近紅外（NIR）和拉曼光譜，結(jié)合成像技術(shù)，特別適用于生物/藥物形態(tài)的分析。CI具有快速、無損、無創(chuàng)的特點(diǎn)，是制藥工業(yè)過程分析工具的潛在適用性，可用于藥品生產(chǎn)多個(gè)階段的過程監(jiān)控和質(zhì)量控制?；瘜W(xué)圖像是由數(shù)百個(gè)連續(xù)的波段組成的每個(gè)空間位置的目標(biāo)研究。因此，化學(xué)圖像中的每個(gè)像素都包含該特定位置的光譜。產(chǎn)生的光譜就像一個(gè)指紋，可以用來描述特定像素的組成。化學(xué)圖像，稱為超立方體，是三維數(shù)據(jù)塊，由兩個(gè)空間維度和一個(gè)波長(zhǎng)維度組成。超立方體允許將樣本的生化成分可視化，分離到圖像的特定區(qū)域，因?yàn)榫哂邢嗨乒庾V特性的樣品區(qū)域具有相似的化學(xué)成分。

在化學(xué)成像（CI）中，光譜成像和數(shù)字成像的結(jié)合產(chǎn)生了位置參考光譜，對(duì)復(fù)雜多組分樣品的分析具有重要價(jià)值?；瘜W(xué)成像（CI）在制藥行業(yè)的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是它有能力評(píng)估一個(gè)生產(chǎn)批次（而不僅僅是一個(gè)樣本集）中的所有片劑，從而顯著降低可變性和風(fēng)險(xiǎn)。此外，它在空間上定位藥物成分的能力代表了對(duì)平均濃度方法（如HPLC和MS）的巨大改進(jìn)。化學(xué)成像（CI）的非破壞性、堅(jiān)固性和靈活性使其成為識(shí)別影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵控制參數(shù)的一種有吸引力的方法。隨著人們對(duì)過程分析技術(shù)的不斷重視，為制藥過程提供準(zhǔn)確、快速、無損的分析，CI很可能會(huì)越來越多地被應(yīng)用于制藥行業(yè)的過程監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制，就像近紅外光譜技術(shù)一樣。CI設(shè)備制造的未來創(chuàng)新可能會(huì)降低采購成本，并鼓勵(lì)在制藥行業(yè)更廣泛地利用這一新興技術(shù)。

3 結(jié)語

固體藥物制劑來講，對(duì)其性能與質(zhì)量影響較大的因素?zé)o外乎于其生產(chǎn)制備工藝以及質(zhì)量監(jiān)控方法，因此，本文著重于分析國內(nèi)外對(duì)于生產(chǎn)固體制劑的制藥方法以及其質(zhì)量控制手段的敘述和研究。對(duì)固體制劑制藥技術(shù)采取的熔化法、溶劑法、熔融擠壓法、凍干技術(shù)、表面活性劑法、靜電紡絲進(jìn)行了論述，同時(shí)闡述了固體藥物制劑制備的質(zhì)量控制技術(shù)包括差示掃描量熱法和掃描熱顯微技術(shù)、近紅外光譜分析質(zhì)量控制技術(shù)和化學(xué)成像質(zhì)量控制技術(shù)。從中掌握了固體制劑藥物制備工藝和質(zhì)量控制方法的一般性規(guī)律，以便于更好的服務(wù)于制藥廠對(duì)于固體制劑制藥工藝和質(zhì)量監(jiān)控，具有極大的實(shí)踐意義。

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