不同劑量來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片治療不孕不育的臨床療效

范曉田 張惠彩 李臻

（鄭州長江中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

不孕不育是指育齡期夫婦在性生活正常的情況下，未采取任何避孕措施但一年以上沒有成功妊娠。于臨床不孕不育十分常見，在所有育齡期夫婦中，不孕不育夫婦至少占10%～15%，而在所有不孕婦女中，排卵障礙導(dǎo)致的不孕約占20%～25%，其中有生育需求但無法排卵而不孕患者占50%以上，嚴(yán)重影響其生活幸福指數(shù)[1]。目前，不孕患者雖可行體外受精-胚胎移植，但對于排卵障礙尤其是不排卵患者，該治療手段并不適用。不過隨臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年來針對不孕不育，發(fā)現(xiàn)微刺激促排卵方案在改善女性不孕方面具有明顯應(yīng)用效果。微刺激促排卵主要是通過藥物等手段輕微刺激卵巢以獲得有限卵子，其藥物以往多采用氯米芬，但研究發(fā)現(xiàn)，該藥物雖促排卵效果肯定，但受個體差異影響，25%～33%的患者易出現(xiàn)耐藥問題，且該藥物使用劑量越大，對患者宮頸黏液分泌及子宮內(nèi)膜厚度的負(fù)性影響越大[2]。為控制不孕不育治療期間氯米芬用藥劑量，現(xiàn)有研究建議采取聯(lián)合用藥策略，如基于枸櫞酸氯米芬片治療，結(jié)合來曲唑等促排卵藥物改善患者卵巢分泌功能，提升促排卵成功率[3]。但有研究指出，不孕不育治療中，氯米芬與來曲唑聯(lián)合用藥治療，來曲唑的劑量不同，最終的臨床療效也存在差異[4]?；诖?，本研究以月經(jīng)正常的育齡期女性為對照，探討了不同劑量來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片應(yīng)用于不孕不育患者的臨床療效，已取得滿意效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。選取2020 年8月至2022 年8 月本院收治120 例不孕不育女性患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：育齡期女性未避孕同房1 年以上未孕，符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中不孕不育診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床確診為不孕不育。排除標(biāo)準(zhǔn)：配偶因素或生殖器官缺損導(dǎo)致不孕者；對研究所用藥物成分過敏者；近期有促排卵藥物應(yīng)用史[5]。所有研究對象隨機分為來曲唑低劑量組、來曲唑中等劑量組和來曲唑高劑量組，各40 例。其中來曲唑低劑量組年齡 22～35 歲，平均27.35±3.25 歲；體質(zhì)指數(shù)18～24 kg·m-2，平均21.46±1.74 kg·m-2。來曲唑中等劑量組年齡22～36歲，平均27.33±3.24 歲；體質(zhì)指數(shù)19～24 kg·m-2，平均21.51±1.82 kg·m-2。來曲唑高劑量組年齡22～35 歲，平均27.28±3.21 歲；體質(zhì)指數(shù)18～23 kg·m-2，平均21.49±1.77 kg·m-2。另選取同時期40例婚檢生育正常、且月經(jīng)正常的育齡期女性作為對照組。對照組年齡22～34 歲，平均27.33±3.26歲；體質(zhì)指數(shù)18～24 kg·m-2，平均21.55±1.83 kg·m-2。四組年齡、體質(zhì)指數(shù)等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

來曲唑低、中等、高劑量三試驗組均于月經(jīng)周期予以來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片口服治療，其中三組枸櫞酸氯米芬片（規(guī)格：50 mg，西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H50020039）劑量均為100 mg·d-1，來曲唑（規(guī)格：2.5 mg，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20133109）劑量則為來曲唑低劑量組2.5 mg·d-1，來曲唑中等劑量組5mg·d-1，來曲唑高劑量組7.5 mg·d-1；三組連續(xù)用藥3 d；誘發(fā)排卵均采用注射用絨促性素（規(guī)格：2000 IU，寧波人健藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H33021021）2000 IU，并告知患者，從注射當(dāng)日開始連續(xù)2 d 同房，以便受孕。對照組不進行上述干預(yù)，僅同期同房及監(jiān)測臨床各項觀察指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 性激素與性激素結(jié)合球蛋白（Sex hormonebinding globulin，SHBG）

三試驗組均于誘發(fā)排卵當(dāng)日取空腹血樣5 mL，3000 rpm 離心10 min 后取上層清液并采用化學(xué)發(fā)光法進行性激素及SHBG 水平檢測；對照組于正常生理排卵期取空腹血樣5 mL，3000 rpm離心10 min 后取上層清液并采用化學(xué)發(fā)光法進行性激素及SHBG 水平檢測；性激素指標(biāo)包括睪酮（Testosterone，T）、雌二醇（Estradiol，E2）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）等。

1.3.2 雌激素與子宮內(nèi)膜厚度

三試驗組均于停藥3 d 后采用陰道超聲監(jiān)測患者優(yōu)勢卵泡發(fā)育情況，并在其發(fā)育不同時間節(jié)點（可見10～12、14～16、18～20 mm 優(yōu)勢卵泡時）測量并記錄患者子宮內(nèi)膜厚度，同時取空腹血樣5 mL，3000 rpm 離心10 min 后取上層清液并采用化學(xué)發(fā)光法進行雌激素水平檢測。

1.3.3 排卵與妊娠情況

三試驗組均于誘發(fā)排卵后采用陰道超聲監(jiān)測，記錄患者排卵情況，對照組于正常生理排卵期記錄研究對象排卵情況。四組均于排卵后1 m 后采用陰道B 超診斷研究對象是否妊娠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。排卵率、妊娠率等計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用Z/χ2檢驗；年齡、體質(zhì)量指數(shù)、與子宮內(nèi)膜厚度、性激素與SHBG 和雌激素水平等計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間及組內(nèi)比較均應(yīng)用F/t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組性激素及SHBG 水平比較

來曲唑低、中等、高劑量三組E2、LH、FSH等性激素指標(biāo)及SHBG 水平均明顯低于對照組，T 水平均明顯高于對照組（P＜0.05）；來曲唑低、中等劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標(biāo)及SHBG水平均明顯低于來曲唑高劑量組，T 水平均明顯高于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標(biāo)及SHBG 水平均明顯低于來曲唑中等劑量組，T 水平均明顯高于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表1。

表1 四組性激素及SHBG 水平比較（，n=40）

表1 四組性激素及SHBG 水平比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.2 四組雌激素水平比較

優(yōu)勢卵泡發(fā)育至10～12、14～16、18～20 mm 這三個時間節(jié)點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組雌激素水平均明顯低于對照組（P＜0.05）；來曲唑低、中等劑量組雌激素水平均明顯高于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組雌激素水平明顯高于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表2。

表2 四組雌激素水平比較（，n=40）

表2 四組雌激素水平比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.3 四組子宮內(nèi)膜厚度比較

優(yōu)勢卵泡發(fā)育至10～12、14～16、18～20 mm 這三個時間節(jié)點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組子宮內(nèi)膜厚度均明顯小于對照組（P＜0.05）來曲唑低、中等劑量組子宮內(nèi)膜厚度均明顯大于來曲唑高劑量組（P＜0.05）；來曲唑低劑量組子宮內(nèi)膜厚度明顯大于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表3。

表3 四組子宮內(nèi)膜厚度比較（，n=40）

表3 四組子宮內(nèi)膜厚度比較（，n=40）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與來曲唑低劑量組比較，#P＜0.05；與來曲唑中等劑量組比較，ΔP＜0.05。

2.4 四組排卵與妊娠情況比較

四組之間排卵率無明顯差異（P＞0.05）。來曲唑低、中等、高劑量三組妊娠率均明顯低于對照組（P＜0.05），來曲唑低、中等劑量組妊娠率均明顯低于來曲唑高劑量組（P＜0.05），來曲唑低劑量組妊娠率明顯低于來曲唑中等劑量組（P＜0.05）。見表4。

表4 四組排卵與妊娠情況比較（例（%），n=40）

3 討論

不孕不育根據(jù)發(fā)病原因可分為女性不孕和男性不育，首要病因包括排卵障礙、精液異常、免疫因素等[6]。本研究探究不孕不育治療，為規(guī)避性別因素影響，選取不孕女性做本次重點研究對象。女性不孕常見因素包括輸卵管異常、排卵障礙、免疫抗體因素和其他不明原因，臨床治療多結(jié)合患者實際及意愿選擇合適治療方案。其中針對無排卵或有排卵障礙的不孕患者，臨床多采取藥物手段誘發(fā)卵巢的排卵功能，增加患者受孕幾率[7]。就目前已有研究調(diào)查結(jié)果顯示，枸櫞酸氯米芬是不孕女性患者首選促排卵藥物，具有顯效、安全、經(jīng)濟實惠等優(yōu)勢，不過存在部分患者由于藥物抵抗作用而出現(xiàn)妊娠失敗[8]。而對于二次促排卵受孕患者采用來曲唑可增加排卵及助孕成功率，為此有研究分析上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于首次接受治療的不孕育齡期女性患者，發(fā)現(xiàn)患者不僅排卵率有明顯提升，妊娠成功率也大大增加，不過由于不同劑量來曲唑所發(fā)揮的助孕效果存在明顯差異，且現(xiàn)階段國內(nèi)外暫無其用藥劑量共識，臨床用藥多根據(jù)行醫(yī)經(jīng)驗進行[9]。

孫靜華研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸氯米芬和來曲唑?qū)τ谂圆辉谢颊呔写倥怕压π?，前者作為強抗雌激素藥物，受限于耐藥問題和高劑量卵巢排卵過激問題，臨床多采取低劑量用藥，以微刺激卵巢排有限卵子，治療雌激素水平異常、無排卵或少排卵導(dǎo)致的不孕癥；而后者作為芳香化酶抑制劑，可通過芳香化酶抑制作用促使人體雌激素水平下降，從而發(fā)揮促排卵效果[10]。本研究以生育能力正常的育齡期女性為對照，觀察了不孕不育患者在采用不同劑量來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片治療后對其性激素及SHBG 水平的影響，結(jié)果顯示，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組E2、LH、FSH 等性激素指標(biāo)及SHBG 水平較對照組均明顯更低，T 水平較對照組均明顯更高；來曲唑低、中等劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標(biāo)及SHBG 水平較來曲唑高劑量組均明顯更低，T 水平較來曲唑高劑量組均明顯更高；來曲唑低劑量組E2、LH、FSH 等性激素指標(biāo)及SHBG 水平較來曲唑中等劑量組均明顯更低，T 水平較來曲唑中等劑量組均明顯更高，提示不孕不育患者采用不同劑量來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片治療均可有效改善其性激素及SHBG 水平，其中以來曲唑高劑量組改善效果最明顯。分析其原因，7.5 mg·d-1來曲唑在卵泡早期雌激素分泌抑制方面效果最為明顯。

以往研究還指出，月經(jīng)正常的育齡期女性在排卵期會出現(xiàn)持續(xù)雌激素水平升高，這可引起子宮內(nèi)膜持續(xù)增生，而來曲唑可阻滯機體內(nèi)源性雌激素分泌進而導(dǎo)致機體子宮內(nèi)膜增生被抑制，且該藥物使用劑量越高其抑制程度越高，是以不排除過高劑量來曲唑影響胚胎著床[11]。本研究進一步分析四組雌激素及子宮內(nèi)膜厚度水平，結(jié)果顯示，優(yōu)勢卵泡發(fā)育至10～12、14～16、18～20mm 這三個時間節(jié)點時，來曲唑低、中等、高劑量三試驗組雌激素水平均明顯低于對照組；來曲唑低、中等劑量組雌激素水平均明顯高于來曲唑高劑量組；來曲唑低劑量組雌激素水平明顯高于來曲唑中等劑量組，也提示不同劑量來曲唑?qū)C體雌激素及子宮內(nèi)膜厚度的抑制程度不同，以7.5 mg·d-1來曲唑抑制程度最高。黃麗等類似研究曾指出，來曲唑用藥后雖可抑制機體雌激素表達及子宮內(nèi)膜厚度，但停藥后這種作用可迅速消失，是以來曲唑用藥期間雖會導(dǎo)致用藥者子宮內(nèi)膜厚度變薄，但是停藥后其子宮內(nèi)膜厚度會呈線性增長，故對胚胎著床不會構(gòu)成影響[12]。本研究記錄、分析四組排卵與妊娠情況，結(jié)果顯示，除來曲唑低劑量組排卵率僅為97.50%外，其余組排卵率均為100%，四組之間排卵率無明顯差異；且來曲唑低、中等、高劑量三試驗組妊娠率（12.50%、27.50%、42.50%）較對照組（57.50%）均明顯更低，來曲唑低、中等劑量組妊娠率較來曲唑高劑量組均明顯更低，來曲唑低劑量組妊娠率較來曲唑中等劑量組明顯更低，提示7.5 mg·d-1來曲唑聯(lián)合100 mg·d-1枸櫞酸氯米芬片的助孕作用最明顯。

綜上所述，不同劑量來曲唑聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片治療應(yīng)用于不孕不育患者，在促進患者性激素及SHBG 的分泌、抑制雌激素水平及子宮內(nèi)膜方面的效果存在明顯差異，以致于治療后其妊娠率差異明顯，其中以7.5 mg·d-1來曲唑聯(lián)合100 mg·d-1枸櫞酸氯米芬片的助孕效果最明顯。