安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷類藥物治療乙型肝炎肝纖維化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)

李 峰 陳淑妮 蘇曉鵬 冉 云 廖 峰 孫 童 胡世平△

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)(深圳, 518100) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的常見傳染性疾病,如未得到及時(shí)的治療,可進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌[1-3]。我國(guó)CHB患者約有2 300萬(wàn)例[4]。肝纖維化是肝炎發(fā)展為肝硬化的重要階段,HBV持續(xù)復(fù)制損傷肝臟,導(dǎo)致肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積及過(guò)度合成,這是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因[5]。肝纖維化的早期診斷和治療,對(duì)于延緩其發(fā)生發(fā)展、降低肝硬化的發(fā)病率和死亡率具有重要意義[6]。乙型肝炎肝纖維化的治療主要以抗病毒治療為主,核苷(酸)類藥物是常用的抗病毒藥,可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶活性從而抑制HBV的持續(xù)復(fù)制,但它對(duì)HBV環(huán)狀DNA分子無(wú)影響,不能阻止HBV DNA整合到宿主DNA中[7,8]。安絡(luò)化纖丸是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用治療慢性肝炎早中期肝硬化的中成藥,具有很好的抗乙型肝炎肝纖維化的療效,其主要組成成分有:三七、水蛭、地龍、僵蠶、龜板、鱉甲、地黃等[9]。目前臨床上有大量的數(shù)據(jù)表明,安絡(luò)化纖丸聯(lián)合抗病毒藥物治療可明顯提高抗纖維化療效[10],且有許多安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷類藥物治療乙型肝炎肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析發(fā)表,但這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的報(bào)告規(guī)范、方法學(xué)的應(yīng)用及證據(jù)質(zhì)量參差不齊,局限了循證證據(jù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用和推廣。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是收集同一疾病、健康問(wèn)題或診斷方法等方面相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析進(jìn)行再次評(píng)價(jià)的一種證據(jù)綜合的研究方法,具有更高的證據(jù)資源等級(jí)和更強(qiáng)的解決臨床問(wèn)題的時(shí)效性和可行性[11,12]。本研究運(yùn)用AMSTAR2量表、PRISMA聲明及GRADE分級(jí)系統(tǒng)對(duì)已發(fā)表的安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷類藥物治療CHB肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析進(jìn)行再次評(píng)價(jià),以期為乙型肝炎肝纖維化的治療提供更高質(zhì)量的循證證據(jù),為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)表在各數(shù)據(jù)庫(kù)的安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療CHB肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。②明確診斷CHB肝纖維化并服用安絡(luò)化纖丸治療的患者,對(duì)于患者的年齡、性別、種族、病程及地域不限。③試驗(yàn)組患者服用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療,對(duì)照組僅服用核苷(酸)類藥物進(jìn)行治療。④臨床試驗(yàn)主要觀察的結(jié)局指標(biāo)有:透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原蛋白(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)、血ALT、TBil、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、AST、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、凝血酶原活動(dòng)度和白蛋白等。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)納入或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②文章的數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);③對(duì)照組包含其他中藥治療;④會(huì)議論文、摘要、基礎(chǔ)性試驗(yàn)、診斷性試驗(yàn)等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(Wanfang)、維普(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Embase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中,用計(jì)算機(jī)搜索安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療CHB肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析,檢索的時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年7月。中文的檢索詞包括:安絡(luò)化纖丸、核苷(酸)類藥、替諾福韋、恩替卡韋、慢性肝纖維化、慢性乙型肝炎肝纖維化、系統(tǒng)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、薈萃分析、循證評(píng)價(jià)等;英文檢索詞為:Anluo Huaxian Pills,Nucleotide Analogues,Tenofovir,Entecavir,Chronic liver fibrosis,Chronic hepatitis B liver fibrosis,Systematic review,Evidence-based review,System evaluation,Meta analysis等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 本研究由2名研究者按照規(guī)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料,當(dāng)2名研究者出現(xiàn)不同的觀點(diǎn)的時(shí)候,則請(qǐng)第3名研究者來(lái)協(xié)助作最終的判斷。通過(guò)閱讀所納入文獻(xiàn)的題目、摘要及全文,剔除重復(fù)納入或重復(fù)發(fā)表的文章,再根據(jù)其他納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以決定是否納入和排除所提取的文獻(xiàn)。仔細(xì)閱讀所納入文獻(xiàn)的全文,以提取文獻(xiàn)的相關(guān)資料,包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究所納入的文獻(xiàn)數(shù)、研究最終納入的樣本量、試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、納入文獻(xiàn)用到的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)論等,并繪制文獻(xiàn)基本信息表。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用AMSTAR2量表評(píng)價(jià)本研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[13]。該量表包含有16個(gè)條目,其中關(guān)鍵條目為:2、4、7、9、11、13、15,其余均為非關(guān)鍵條目。根據(jù)量表?xiàng)l目的符合情況,將所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量分為:高、中、低和極低4個(gè)等級(jí)。由2名研究者分別用“符合”“部分符合”和“不符合”對(duì)每個(gè)條目進(jìn)行描述,如有爭(zhēng)議則請(qǐng)第3名研究者進(jìn)行裁決。規(guī)定高質(zhì)量方法學(xué)的文獻(xiàn)中無(wú)或僅有1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合;中質(zhì)量方法學(xué)的文獻(xiàn)中有超過(guò)1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合;低質(zhì)量方法學(xué)的文獻(xiàn)中有1個(gè)關(guān)鍵條目不符合,且伴或不伴有非關(guān)鍵條目不符合;極低質(zhì)量方法學(xué)的文獻(xiàn)中超過(guò)1個(gè)關(guān)鍵條目不符合,且伴或不伴有非關(guān)鍵條目的不符合。

1.5 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用PRISMA聲明對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)[14]。在此項(xiàng)聲明中共有27個(gè)條目,規(guī)定條目完整報(bào)告計(jì)1分,部分報(bào)告計(jì)0.5分,沒(méi)有報(bào)告計(jì)0分,最后疊加計(jì)算文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)的總分,滿分為27分。若總分<15分則認(rèn)為文獻(xiàn)報(bào)告有相對(duì)嚴(yán)重的信息缺陷,總分在15～21分則認(rèn)為報(bào)告存在一定的缺陷,總分>21分則認(rèn)為報(bào)告相對(duì)完整[15]。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí) 運(yùn)用GRADE分級(jí)系統(tǒng)對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)[16,17]。該分級(jí)系統(tǒng)從5個(gè)降級(jí)因素方面對(duì)研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,包括:研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚。其將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)等級(jí),并規(guī)定研究沒(méi)有降級(jí)因素評(píng)為高質(zhì)量,有1項(xiàng)評(píng)為中等質(zhì)量,有2項(xiàng)評(píng)為低質(zhì)量,有3項(xiàng)以上則被評(píng)為極低質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù),初步得到相關(guān)文獻(xiàn)66篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得21篇進(jìn)入初篩階段,閱讀題目和摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)6篇,閱讀全文剔除數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)7篇,最終納入8篇文獻(xiàn)[18-25]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的8篇文獻(xiàn),發(fā)表時(shí)間在2015～2022年,納入原始文獻(xiàn)量為7～25篇,樣本量為590～2 507例。其中有4篇文獻(xiàn)[21-24]采用Jadad質(zhì)量評(píng)分,3篇文獻(xiàn)[18,20,25]采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,1篇文獻(xiàn)[19]同時(shí)采用了Jadad質(zhì)量評(píng)分和Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)所納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入8篇文獻(xiàn)的AMSTAR2評(píng)價(jià)結(jié)果均為極低質(zhì)量。王佳坤[24]符合的條目最多,為10條;而黃志巧[20]符合的條目最少,為4條。關(guān)鍵條目中,條目2和條目4的達(dá)標(biāo)率為0;條目7的達(dá)標(biāo)率為50%,條目9的達(dá)標(biāo)率為100%,條目11達(dá)標(biāo)率為75%,條目13的達(dá)標(biāo)率為25%,條目15的達(dá)標(biāo)率為87.5%。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)AMSTAR2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

2.4 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)估 所納入8篇文獻(xiàn)的PRISMA評(píng)分為15.5～19.5分,提示所納入文獻(xiàn)的報(bào)告有一定缺陷。見表1。所有文獻(xiàn)均全面報(bào)告了標(biāo)題、納入標(biāo)準(zhǔn)、概括效應(yīng)指標(biāo)、結(jié)果綜合、研究?jī)?nèi)容偏倚風(fēng)險(xiǎn)、單個(gè)研究結(jié)果、結(jié)果綜合和結(jié)論;報(bào)告質(zhì)量存在的問(wèn)題主要表現(xiàn)在:結(jié)構(gòu)式摘要、目的、方案和注冊(cè)、信息來(lái)源、檢索、資料條目、方法中的其他分析、證據(jù)總結(jié)和資金信息。見表3。

表3 納入研究的PRISMA評(píng)價(jià)結(jié)果 [n(%)]

2.5 證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和結(jié)局指標(biāo)療效 評(píng)價(jià)的8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析中共納入安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療CHB肝纖維化患者的65項(xiàng)結(jié)局指標(biāo),其中:HA 8項(xiàng)、LN 8項(xiàng)、PC-Ⅲ 8項(xiàng)、Ⅳ-C 8項(xiàng)、ALT 7項(xiàng)、TBil 5項(xiàng)、門靜脈內(nèi)徑5項(xiàng)、脾臟厚度5項(xiàng)、AST 4項(xiàng)、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率4項(xiàng)、凝血酶原活動(dòng)度1項(xiàng)、白蛋白2項(xiàng)。包括中等質(zhì)量證據(jù)2項(xiàng),低質(zhì)量證據(jù)12項(xiàng),極低質(zhì)量證據(jù)51項(xiàng)。見表4。

表4 納入研究的GRADE分級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

肝纖維化是CHB轉(zhuǎn)化成肝硬化的關(guān)鍵階段,其基本發(fā)病機(jī)制為:HBV持續(xù)復(fù)制,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,促使肝星狀細(xì)胞(HSC)的增生和激活而轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,因此抗HBV治療是乙型肝炎肝纖維化治療的關(guān)鍵措施[26,27]。目前最常用的治療乙型肝炎肝纖維化的藥物為核苷酸類抗病毒藥,但其不能完全逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生。中醫(yī)藥在治療乙型肝炎肝纖維化方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),有研究表明安絡(luò)化纖丸可降低血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平及抑制HSC的激活來(lái)發(fā)揮抗纖維化作用,一項(xiàng)回顧性分析也發(fā)現(xiàn)恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療能阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化向肝硬化的進(jìn)程[28-30]。

高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析是臨床決策與科研設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),其結(jié)論往往受原始研究的質(zhì)量、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制定過(guò)程中方法是否合理、流程是否規(guī)范等因素的影響[31,32]。對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)是對(duì)其臨床證據(jù)更高層次的分析,可以為臨床提供更加合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[33,34]。本研究納入的8篇文獻(xiàn)均報(bào)道安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷酸類藥物治療乙型肝炎肝纖維化的療效要優(yōu)于對(duì)照組,本研究對(duì)這些文獻(xiàn)的證據(jù)進(jìn)行再評(píng)價(jià),為乙型肝炎肝纖維化的治療提供更高級(jí)別的循證參考。

3.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用AMSTAR2量表對(duì)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:所有納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量均為極低質(zhì)量,所有研究均沒(méi)有制定前期計(jì)劃方案,從而降低了文獻(xiàn)的可信度;所有文獻(xiàn)均沒(méi)有對(duì)灰色文獻(xiàn)、相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)或未發(fā)表的相關(guān)報(bào)告進(jìn)行檢索,部分文獻(xiàn)沒(méi)有所納入的原始研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,均可能增加系統(tǒng)評(píng)價(jià)的實(shí)施過(guò)程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn);所有文獻(xiàn)均沒(méi)有報(bào)告原始研究的資金來(lái)源以及資金來(lái)源和利益沖突判斷,無(wú)法了解研究的結(jié)果是否受潛在利益的影響,降低了研究結(jié)果的客觀性;部分研究沒(méi)有報(bào)道文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)的提取是否由2名研究者獨(dú)立完成以及文獻(xiàn)篩選和排除的清單及理由,從而降低了文獻(xiàn)納入和數(shù)據(jù)提取的嚴(yán)謹(jǐn)性;部分研究忽略了描述原始研究的干預(yù)藥物的劑量和隨訪期限,有2篇文獻(xiàn)沒(méi)有對(duì)研究間的異質(zhì)性加以討論分析,因此無(wú)法對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行判斷,從而降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可信度。綜上所述,安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷類藥物治療CHB肝纖維化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量需要進(jìn)一步提升。

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 采用PRISMA聲明對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià),所有納入文獻(xiàn)的得分15.5～19.5分,均在21分以下,表明所納入的文獻(xiàn)都存在一定的缺陷,質(zhì)量較低。主要缺陷包括:所有文獻(xiàn)均未按照PICO原則詳細(xì)描述結(jié)構(gòu)式摘要和目的;所有研究均未提前注冊(cè)并撰寫前期研究計(jì)劃和方案,降低了研究的可靠性;均未檢索灰色文獻(xiàn),有檢索遺漏的可能,存在一定的發(fā)表偏倚;未詳細(xì)的描述評(píng)估單個(gè)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的具體方法以及該方法是否可用于研究或結(jié)局層面,降低了結(jié)果的真實(shí)性;雖然所納入文獻(xiàn)均提出了主要發(fā)現(xiàn)和結(jié)局指標(biāo)但未分析利益關(guān)聯(lián)的報(bào)道;所有文獻(xiàn)均未描述原始研究的資金來(lái)源和利益沖突,可能對(duì)結(jié)果造成影響,降低了評(píng)價(jià)結(jié)果的可信度。

3.3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用GRADE分級(jí)系統(tǒng)對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)所納入的62項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中,有2項(xiàng)中等質(zhì)量證據(jù),12項(xiàng)低質(zhì)量證據(jù)和48項(xiàng)極低質(zhì)量證據(jù),所有證據(jù)均存在一定的局限性而導(dǎo)致降級(jí)。所有結(jié)局指標(biāo)均因存在一定的局限性而降級(jí),納入文獻(xiàn)所涉及的研究在隨機(jī)方法、隱蔽分組及盲法的實(shí)施等方面存在一定的不足;多數(shù)低質(zhì)量證據(jù)存在不一致性和不精確性,不一致性多表現(xiàn)為結(jié)局指標(biāo)合并時(shí)存在較大的異質(zhì)性,且未對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析,而不精確性主要表現(xiàn)為連續(xù)性變量或二分類變量的樣本量較少或置信區(qū)間包含有無(wú)效值等;極低質(zhì)量證據(jù)的降級(jí)還表現(xiàn)在許多研究未用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估或漏斗圖的兩側(cè)不對(duì)稱而存在一定的發(fā)表偏倚。僅僅有2個(gè)指標(biāo)表現(xiàn)為中等質(zhì)量,主要體現(xiàn)在降低患者的ALT和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率方面,但其方法學(xué)和質(zhì)量評(píng)價(jià)的等級(jí)都較低,并不完全可靠。因此需要做進(jìn)一步高質(zhì)量的研究來(lái)提高安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療CHB肝纖維化患者的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)。

3.4 局限性 本研究沒(méi)有納入灰色文獻(xiàn)及其他小語(yǔ)種,可能存在一定的選擇性偏倚而影響結(jié)果的穩(wěn)定性;所納入均未提前注冊(cè)及撰寫詳細(xì)的研究方案,缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性;因評(píng)價(jià)工具尚不完善,評(píng)價(jià)員在評(píng)價(jià)時(shí)可能存在一定的主觀性,而產(chǎn)生一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn);所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、文獻(xiàn)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量等級(jí)均不高,對(duì)本文的可靠性產(chǎn)生了一定的影響。

綜上所述,現(xiàn)有的證據(jù)表明安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷酸類藥物治療乙型肝炎肝纖維化在改善患者HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C等結(jié)局指標(biāo)方面要優(yōu)于對(duì)照組,但所納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量、文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量均偏低。因此在今后的中醫(yī)藥治療疾病的臨床試驗(yàn)中,首先要嚴(yán)格規(guī)范臨床研究的實(shí)施方案以從證據(jù)源頭上減少偏倚;其次在循證醫(yī)學(xué)研究中,建議系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究者對(duì)方法學(xué)質(zhì)量、文獻(xiàn)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn),以提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的質(zhì)量,從而為中醫(yī)藥治療疾病提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。