硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛及免疫因子的影響

凌晨 魏君 劉幸清 邱磊 胡旭東 文先杰 杜小麗 池鴻熙 梁肖霞

[摘要]?目的?探討硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛及免疫因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的影響。方法?選取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民醫(yī)院擇期行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者60例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為嗎啡組、地佐辛組和聯(lián)合組，每組各20例。嗎啡組患者術(shù)畢前30min硬膜外腔單次注射嗎啡1.5mg，術(shù)后使用硬膜外自控鎮(zhèn)痛（嗎啡4mg+羅哌卡因300mg+生理鹽水100ml）；地佐辛組患者術(shù)畢前30min靜脈注射地佐辛5mg，術(shù)后使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（地佐辛0.5mg/kg+生理鹽水100ml）；聯(lián)合組患者術(shù)畢前30min硬膜外腔單次注射嗎啡1.5mg，靜脈注射地佐辛5mg，術(shù)后使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（地佐辛0.5mg/kg+生理鹽水100ml）。評估三組患者術(shù)后6h、12h、24h、48h的疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較麻醉前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后1d（T2）、術(shù)后3d（T3）的血清IL-4、IFN-γ水平。結(jié)果?術(shù)后6h、12h、24h，聯(lián)合組和嗎啡組患者的VAS評分均顯著低于地佐辛組（P<0.05）；三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；隨著時間的推移，三組患者的血清IL-4呈下降趨勢，IFN-γ呈上升趨勢。T2、T3時點，聯(lián)合組患者的血清IL-4水平均顯著低于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）；T2時點，聯(lián)合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于地佐辛組（P<0.05），T3時點，聯(lián)合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）。結(jié)論?硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者具有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并可改善患者術(shù)后免疫抑制狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞]?嗎啡；地佐辛；結(jié)直腸癌；鎮(zhèn)痛；白細胞介素-4；γ干擾素

[中圖分類號]?R735.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.022

Effect?of?epidural?single?injection?of?morphine?combined?with?intravenous?controlled?analgesia?of?dezocine?on?perioperative?analgesia?and?immune?factors?in?patients?undergoing?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer

LING?Chen1，?WEI?Jun2，?LIU?Xingqing1，?QIU?Lei2，?HU?Xudong1，?WEN?Xianjie1，?DU?Xiaoli1，?CHI?Hongxi1，?LIANG?Xiaoxia1

1.Department?of?Anesthesiology，?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan，?Foshan?528000，?Guangdong，?China;?2.Department?of?Gastrointestinal?Surgery，?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan，?Foshan?528000，?Guangdong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?epidural?single?injection?of?morphine?combined?with?intravenous?controlled?analgesia?of?dezocine?on?perioperative?analgesia?and?immune?factors?interleukin-4?（IL-4）?and?interferon-γ?（IFN-γ）?in?patients?undergoing?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer.?Methods?A?total?of?60?patients?who?underwent?elective?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer?in?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan?from?January?2021?to?March?2022?were?randomly?divided?into?morphine?group，?dezocine?group?and?combination?group，?with?20?cases?in?each?group.?Morphine?group?was?given?a?single?injection?of?1.5?mg?morphine?in?the?epidural?space?30?min?before?completion?of?surgery，?followed?by?epidural?controlled?analgesia?（morphine?4?mg+?ropivacaine?300?mg?+?normal?saline?100?ml）.?Patients?in?dezocine?group?received?intravenous?injection?of?5?mg?dezocine?30?min?before?completion?of?surgery，?followed?by?intravenous?controlled?analgesia?（dezocine?0.5?mg/kg?+?normal?saline?100?ml）.?Patients?in?combination?group?were?given?a?single?injection?of?1.5?mg?morphine?in?the?epidural?space?and?intravenous?injection?of?5?mg?dezocine?30?min?before?completion?of?surgery，?and?were?given?intravenous?controlled?analgesia?after?surgery?（dezocine?0.5?mg/kg?+?normal?saline?100?ml）.?The?visual?analogue?scale?（VAS）?score?at?6h，?12h，?24h?and?48h?after?surgery?was?evaluated?in?the?three?groups，?the?occurrence?of?adverse?reactions?was?recorded，?and?the?serum?IL-4?and?IFN-γ?were?compared?before?anesthesia?（T0），?after?surgery?（T1），?1?day?after?surgery?（T2），?and?3?day?after?surgery?（T3）.?Results?The?VAS?scores?in?combination?group?and?morphine?group?were?significantly?lower?than?those?in?dezocine?group?at?6h，?12h?and?24h?after?surgery?（P<0.05）.?There?was?no?statistical?significance?in?the?occurrence?of?adverse?reactions?among?the?three?groups?（P>0.05）.?Over?time，?serum?IL-4?decreased?and?IFN-γ?increased?in?the?three?groups.?At?T2?and?T3?time?points，?the?serum?IL-4?level?in?combination?group?was?significantly?lower?than?that?in?morphine?group?and?dezocine?group?（P<0.05）.?At?T2?time?point，?serum?IFN-γ?level?in?combined?group?was?significantly?higher?than?that?in?dezocine?group?（P<0.05），?and?at?T3?time?point，?serum?IFN-γ?level?of?combined?group?was?significantly?higher?than?that?of?morphine?group?and?dezocine?group?（P<0.05）.?Conclusion?Epidural?morphine?combined?with?dezocine?intravenous?controlled?analgesia?has?good?postoperative?analgesic?effect?and?can?improve?the?immunosuppression?status?of?patients?after?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer.

[Key?words]?Morphine;?Dezocine;?Colorectal?cancer;?Analgesia;?Interleukin-4;?Interferon-γ

結(jié)直腸惡性腫瘤導(dǎo)致患者機體免疫功能下降，而手術(shù)創(chuàng)傷易引起機體嚴重應(yīng)激反應(yīng)，致術(shù)后免疫功能抑制和內(nèi)環(huán)境紊亂[1]。腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、免疫抑制輕等優(yōu)點，但對機體免疫功能仍存在一定影響[2]。研究表明，相對于單一鎮(zhèn)痛藥物及方法，硬膜外腔聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛效果更佳，更為安全，且有利于機體免疫保護[3-4]。本研究探討硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的影響，為臨床提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民醫(yī)院擇期行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者60例，年齡38～77歲，體質(zhì)量42～76kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為嗎啡組、地佐辛組和聯(lián)合組，每組各20例。納入標準：①術(shù)前無發(fā)熱感染；②無肝、肺、腎、顱內(nèi)等器官遠處轉(zhuǎn)移；③無代謝性、內(nèi)分泌和自身免疫性疾?。虎軣o服用皮質(zhì)醇激素史。排除標準：①近期有輸血史；②近期使用免疫抑制劑及接受放化療者；③術(shù)中出血量超過全身血液的20%。所有患者知曉研究風(fēng)險并簽署知情同意書，本研究經(jīng)佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：KJ2019006）。

1.2??麻醉方法及術(shù)后鎮(zhèn)痛方法

術(shù)前30min給予魯米那0.1g、阿托品0.5mg肌內(nèi)注射?；颊呷胧中g(shù)室后于上肢建立靜脈通路，常規(guī)連接麻醉監(jiān)護儀，連續(xù)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、血氧飽和度、心率、心電圖，嗎啡組與聯(lián)合組患者左側(cè)臥位下行L2～3間隙硬膜外穿刺，成功后往頭側(cè)置入硬膜外導(dǎo)管3～5cm。然后三組患者靜脈注射地佐辛（批準文號：國藥準字H20080329，生產(chǎn)單位：揚子江藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：1ml∶5mg）0.2mg/kg，采用丙泊酚靜脈誘導(dǎo)，設(shè)置血漿藥物濃度為4μg/ml，待患者睫毛反射消失后給予羅庫溴銨0.1mg/kg靜脈注射，肌松完全起效后行氣管內(nèi)插管，術(shù)中持續(xù)以丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼維持麻醉深度，羅庫溴銨間斷靜脈注射維持肌松效果。術(shù)畢前30min，嗎啡組患者硬膜外單次注射嗎啡（批準文號：國藥準字H21022436，生產(chǎn)單位：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規(guī)格：1ml∶10mg）1.5mg，地佐辛組患者靜脈注射地佐辛5mg，聯(lián)合組患者硬膜外單次注射嗎啡1.5mg，同時靜脈注射地佐辛5mg。術(shù)畢，患者恢復(fù)自主呼吸后靜脈注射新斯的明0.04mg/kg、阿托品15μg/kg以拮抗肌松殘余作用，完全清醒后拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)畢即刻連接患者自控鎮(zhèn)痛泵，48h持續(xù)輸注。嗎啡組行硬膜外患者自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵藥物配方：嗎啡4mg聯(lián)合羅哌卡因300mg加生理鹽水至100ml；地佐辛組和聯(lián)合組行靜脈患者自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵藥物配方：地佐辛0.5mg/kg加生理鹽水至100ml。自控鎮(zhèn)痛泵均采用一次性輸注泵，泵容量100ml，輸注速度2ml/h，自控鎮(zhèn)痛劑量0.5ml/次，鎖定時間15min。鎮(zhèn)痛期間若發(fā)生惡心、嘔吐，給予昂丹司瓊4～8mg靜脈推注。

1.3??觀察指標

①記錄三組患者術(shù)后6h、12h、24h及48h的疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為極重度疼痛。②記錄三組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，如蘇醒期躁動、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等。③分別于麻醉前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后1d（T2）、術(shù)后3d（T3）采集患者靜脈血3ml，3000轉(zhuǎn)/min，離心15min，取上清液，–20℃冰箱保存待檢，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-4和IFN-γ水平。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（）表示，采用重復(fù)測量方差分析行組內(nèi)比較，采用單因素方差分析行組間比較，兩兩比較采用SNK法；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??三組患者的一般情況及術(shù)中情況比較

三組患者的一般情況及術(shù)中情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??三組患者的術(shù)后VAS評分比較

術(shù)后6h、12h、24h，聯(lián)合組和嗎啡組患者的VAS評分均顯著低于地佐辛組（P<0.05），見表2。

2.3??三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4??三組患者的血清IL-4、IFN-γ水平比較

隨著時間的推移，三組患者的血清IL-4呈下降趨勢，IFN-γ呈上升趨勢。T2、T3時點，聯(lián)合組患者的血清IL-4水平均顯著低于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）；T2時點，聯(lián)合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于地佐辛組（P<0.05），T3時點，聯(lián)合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05），見表4。

3??討論

結(jié)直腸癌患者普遍存在免疫功能受損，而手術(shù)創(chuàng)傷將進一步抑制患者的免疫功能狀態(tài)，對其預(yù)后

造成不良影響。腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，有利于術(shù)后康復(fù)。研究表明麻醉藥物可直接抑制機體細胞、體液免疫功能，促進腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，某些麻醉藥物對腫瘤生長也可能有抑制作用[6]。不同麻醉鎮(zhèn)痛藥物及使用方式對患者產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)及免疫抑制程度存在差異[7]。因此，尋找適宜的麻醉鎮(zhèn)痛藥物及使用方法減輕圍手術(shù)期機體免疫抑制程度從而起到免疫保護作用是目前國內(nèi)外臨床麻醉研究的熱點。前期研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛可改善術(shù)后機體免疫功能[8-9]。本項目研究多模式鎮(zhèn)痛對圍手術(shù)期患者機體免疫保護方面的作用。

手術(shù)創(chuàng)傷后疼痛控制不佳導(dǎo)致交感神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)活性增強，從而加劇圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，進一步促進術(shù)后免疫抑制[10]。Page等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疼痛導(dǎo)致的急性應(yīng)激反應(yīng)可降低自然殺傷細胞活性，促進腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有文獻報道嗎啡聯(lián)合地佐辛圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛可增強鎮(zhèn)痛效果且減少鎮(zhèn)痛藥物用量，不良反應(yīng)較少[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組和嗎啡組患者術(shù)后6h、12h、24h的VAS評分均低于地佐辛組，說明硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛及硬膜外腔嗎啡鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛，可有效減輕患者術(shù)后疼痛。在不良反應(yīng)方面，地佐辛組患者蘇醒期躁動發(fā)生例數(shù)較多，嗎啡組患者的惡心、嘔吐及皮膚瘙癢發(fā)生例數(shù)較多，但三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與納入研究患者數(shù)較少有關(guān)。

輔助性T細胞（helper?T?cell，Th細胞）具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，Th1細胞產(chǎn)生IFN-γ等Th1類細胞因子，Th2細胞產(chǎn)生IL-4等Th2類細胞因子，IFN-γ/IL-4比值升高說明Th1/Th2反應(yīng)模式逐漸向Th1細胞漂移，有助于患者術(shù)后免疫功能的恢復(fù)[13-14]。研究表明，長時間、大劑量嗎啡可引導(dǎo)T細胞向Th2細胞分化[15-17]。但在疼痛存在的前提下，嗎啡發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的同時會產(chǎn)生機體免疫抑制[18]。另有研究表明，與靜脈全身麻醉相比，聯(lián)合麻醉、硬膜外腔或蛛網(wǎng)膜下腔椎管內(nèi)阻滯能減輕患者圍手術(shù)期免疫抑制的程度[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，與麻醉前比較，聯(lián)合組患者術(shù)后1d、術(shù)后3d的血清IL-4水平明顯降低，聯(lián)合組患者術(shù)后1d、術(shù)后3d的血清IL-4水平明顯低于嗎啡組和地佐辛組，可能與多模式鎮(zhèn)痛增強鎮(zhèn)痛效果但減少阿片類藥物用量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與麻醉前比較，三組患者術(shù)畢、術(shù)后1d、術(shù)后3d的血清IFN-γ水平逐漸升高；聯(lián)合組患者術(shù)后1d的血清IFN-γ水平高于地佐辛組，術(shù)后3d的血清IFN-γ水平高于嗎啡組和地佐辛組，提示多模式鎮(zhèn)痛有利于患者術(shù)后免疫功能恢復(fù)。

綜上，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)運用硬膜外腔單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛具有良好的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛效果，可改善患者術(shù)后免疫抑制狀態(tài)，有較好的應(yīng)用前景。

[參考文獻][1] 何相好，?郭霞，?何智勇，?等.?不同麻醉方式對腹部手術(shù)患者術(shù)后感染與免疫功能及血清IL-6和TNF-α水平的影響研究[J].?中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，?2017，?27（5）：?1074–1077.

[5] HAROUTOUNIAN?S.?Postoperative?opioids，?endocrine?changes，?and?immunosuppression[J].?Pain?Rep，?2018，?3（2）：?e640.