羅紅霉素片生產(chǎn)過程的工藝驗證

文 雯, 胡家棟, 楊子琪

(楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院, 陜西 楊凌 712100)

羅紅霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,主要作用于革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等,其體外抗菌作用與紅霉素相類似,體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強1～4倍[1]。性狀多為白色或類白色片。1965-1975年,美國大容量注射液市場召回超過600起,54人死亡,敗血癥案引起FDA特別工作組調(diào)查。1976年6月1日FDA大容量注射劑GMP規(guī)程草案首次將驗證以文件形式載入GMP。驗證概念迅速被各國法規(guī)所接收。工藝驗證是指在完成廠房、設(shè)備、設(shè)施的鑒定與質(zhì)控、計量部門的驗證后,對生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗證,確認該生產(chǎn)過程是有效的,而且有重現(xiàn)性[2]。工藝驗證分為前驗證、同步驗證和回顧性驗證,其中同步驗證是指在生產(chǎn)中對工藝進行驗證。某制藥企業(yè)羅紅霉素片于今年新建的固體車間進行生產(chǎn),故本實驗以新建固體車間中生產(chǎn)的連續(xù)三批羅紅霉素片(批號為210101、210301、210302,共計約160萬片)為對象,依據(jù)該企業(yè)工藝規(guī)程及質(zhì)量標準,對其原輔料粉碎、過篩、制粒、干燥、總混、壓片、包衣等關(guān)鍵工序的重要參數(shù)進行驗證。

1 羅紅霉素片主要處方

羅紅霉素片處方為:羅紅霉素、羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、95%乙醇、純化水、滑石粉、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉、薄膜包衣預(yù)混劑。

2 羅紅霉素片的制備

按處方量稱取原輔料,其工藝流程及驗證點如圖1所示。

圖1 羅紅霉素片生產(chǎn)工藝流程及驗證圖

3 生產(chǎn)過程的工藝驗證

3.1 粉碎工序驗證

3.1.1 驗證項目及標準 粉碎驗證的主要項目是異物和細度。其中異物應(yīng)≤3個/5 g,細度滿足過80目篩網(wǎng)≥98%。

3.1.2 驗證方法 在原輔料通過萬能粉碎機混合粉碎后,分別在前、中、后三個位置點進行取樣,每個驗證批次一次取樣約100 g,將100 g樣品過80目篩,檢查異物有無,稱量過篩后的細粉重量,計算細度。細度的計算公式為:

細度=細粉重量(g)/樣品重量(g)*100%

3.1.3 驗證結(jié)果 物料粉碎的細度直接影響到藥物的混合(含量均勻性),驗證結(jié)果表明三批粉碎原料的細度均 ≥ 98%,滿足企業(yè)內(nèi)定標準。異物也都 ≤ 3個/5 g,符合企業(yè)內(nèi)定標準。

3.2 濕法制粒工序驗證

3.2.1 驗證項目及標準 濕法制粒驗證的主要項目是軟材的外觀,通過目測法觀察軟材是否達到“干濕均一,捏之成團,觸之即散,無團塊聚集”的狀態(tài)。此外,還需監(jiān)測干混含量均勻性和濕混水分均勻性,其中含量均勻性要滿足RSD≤2.0%,水分均勻性要滿足RSD≤3.0%。

3.2.2 驗證的方法 驗證操作分別在干混和濕混結(jié)束后的上、下位置各取3個位置點進行取樣,干混取樣每份樣品0.16～0.20 g。濕混取樣每份樣品約3 g。通過高效液相法檢測樣品中羅紅霉素含量,采用減量失重法測定樣品中水分的含量。標準偏差RSD計算公式為:

3.2.3 驗證結(jié)果 制粒過程是羅紅霉素片制備的關(guān)鍵工序,通過驗證,結(jié)果見表1,210101、210301和210302三批樣品濕混后水分含量在29.5～31%的范圍內(nèi)波動,RSD分別為0.91%、0.93%和0.84%,均小于3.0%,批內(nèi)含量差異小、批與批之間不存在明顯差異,粉末外觀均滿足“干濕均一,捏之成團,觸之即散,無團塊聚集”,滿足企業(yè)內(nèi)定標準。

表1 粉碎、制粒、干燥及總混驗證工序驗證結(jié)果

3.3 干燥工序驗證

3.3.1 驗證項目及標準 對于顆粒干燥階段,干燥的溫度和時間的不同直接影響顆粒中水分的含量不同,進而可能影響到藥品的后續(xù)生產(chǎn)和穩(wěn)定性。所以通過取樣,檢測干燥后顆粒的水分含量以及乙醇殘留來監(jiān)控工藝中干燥溫度及時間是否符合標準,其中水分含量應(yīng)≤3.0%,乙醇殘留量應(yīng)≤0.5%。

3.3.2 驗證方法 干燥完后,分別在103號烘箱和104號烘箱每一層(共5層)取樣一份,每份樣品約0.3 g,另外每個烘箱各取一份混合樣品,每份約0.3 g。通過減量失重法檢測樣品中水分的含量,通過氣相色譜法測定樣品中乙醇殘留量。

3.3.3 驗證結(jié)果 顆粒的含水量檢測是重要環(huán)節(jié),水分的偏差會導(dǎo)致壓片時顆粒的流動性的不穩(wěn)定,從而造成片重差異的跳動幅度增大,通過驗證結(jié)果表明三批樣品水分含量均≤3.0%,符合企業(yè)內(nèi)定標準;乙醇殘留量也是對干燥質(zhì)量的反應(yīng),三批樣品的乙醇殘留量均≤0.5%,符合企業(yè)驗證標準。

3.4 總混工序驗證

3.4.1 驗證項目及標準 總混的時間控制是影響顆粒均勻度的關(guān)鍵,目前主要通過驗證總混后和放樣后樣品的含量均勻度來反應(yīng)總混的效果,其中含量均勻度的RSD要滿足≤3.0%。

3.4.2 驗證方法 料斗混合后,用取樣幫取樣,上中下共取10個點,每份約3.0 g。當把顆粒轉(zhuǎn)移到周轉(zhuǎn)桶后,對于每一個周轉(zhuǎn)桶而言,用取樣幫在上中下位置取樣,共6份,每份約3.0 g,通過高效液相法檢測樣品中羅紅霉素含量,計算每批樣品含量的RSD。

3.4.3 驗證結(jié)果 通過表1可知,三批樣品總混后含量均在55～60%之間,RSD值滿足≤3.0%。周轉(zhuǎn)桶樣品含量RSD也均滿足≤3.0%,符合企業(yè)驗證標準。

3.5 壓片工序驗證

3.5.1 驗證項目及標準 在壓片過程中,由于顆粒的性質(zhì)和機器的壓力、轉(zhuǎn)速、加料速度等都會影響素片的重量、硬度、片厚和溶出度等都會出現(xiàn)差異。目前主要通過素片的外觀、片重差異、片子硬度、崩解時限、片厚和溶出度6個項目進行檢測,從而驗證壓片過程的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。其中片子外觀要求為白色或類白色、完整、光潔;10片素片片重范圍在2.3～2.7 g之間,片重差異保證在±6.5%內(nèi);片子硬度應(yīng)≥4.0 kg,崩解時限應(yīng)≤10 min;片厚范圍在4.2～4.6 mm;溶出度應(yīng)≥ 85%。

3.5.2 驗證方法 在壓片機調(diào)試完畢后開始壓片,從壓片開始到結(jié)束,每隔2～4 h在壓片機出口處進行取樣,共取5～7次素片樣品,每次取10片,分別進行外觀、片重差異、片子硬度、崩解時限、片厚、溶出度的檢測。

3.5.3 驗證結(jié)果 壓片過程中最主要的質(zhì)控點是壓片壓力、加料轉(zhuǎn)速和轉(zhuǎn)速。羅紅霉素片的標準主壓設(shè)定為6～15 kN,一旦主壓過高或過低,將直接導(dǎo)致片厚和硬度的數(shù)值波動,比如壓力過高,會造成片厚減小、硬度升高、崩解時限延長。加料轉(zhuǎn)速是根據(jù)顆粒的流動性來設(shè)置的,如果顆粒流動性好,可以適當放慢加料的速度。而轉(zhuǎn)速的設(shè)定也是根據(jù)片子的大小和壓片的壓力來定,一般片子越小速度越高,壓力越大,速度越小。根據(jù)表2可見,210101、210301、210302三批連續(xù)7次取樣外觀、片重差異、硬度、崩解時限、片厚均符合驗證標準。

表2 壓片工序驗證結(jié)果

3.6 包衣工序驗證

3.6.1 驗證項目及標準 在包衣的過程中,噴量大小、包衣鍋轉(zhuǎn)速以及包衣溫度等因素都會影響包衣的質(zhì)量,故目前主要通過驗證包衣片的外觀、溶出度和乙醇殘留量三個指標來反應(yīng)包衣工藝的準確穩(wěn)定性。其中包衣片外觀應(yīng)光潔均勻、無斑點;乙醇殘留量應(yīng)≤0.5%;溶出度應(yīng)≥85%。

3.6.2 驗證方法 對于每一批羅紅霉素片的每一鍋包衣片取樣約10 g,通過目測法檢查包衣片外觀,同時檢測樣品溶出度,并采用氣相色譜法測定包衣片的乙醇殘留量。

3.6.3 驗證結(jié)果 從表3可見,包衣片的外觀、乙醇殘留量和溶出度均符合驗證標準。

表3 包衣工序驗證結(jié)果

4 結(jié)果與討論

藥品生產(chǎn)工藝驗證是藥品生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié),可以保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性[3]。國內(nèi)制藥

企業(yè)在片劑生產(chǎn)中問題較多的反應(yīng)在含量、崩解時限、溶出度不符合要求[2],本次驗證采用同步驗證法通過對連續(xù)三批羅紅霉素片210101、210301、210302的原輔料粉碎、過篩、制粒、干燥、總混、壓片、包衣等關(guān)鍵工序的重要參數(shù)進行驗證,驗證結(jié)果顯示這三批羅紅霉素片在生產(chǎn)過程及最終成品參數(shù)均符合要求。本次羅紅霉素片的工藝驗證研究過程也可為其他制藥企業(yè)有關(guān)品種或劑型的驗證工作提供參考。