焦慮障礙與軀體疾病共病的遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

沈仲夏 牟少奇 趙徐東 裴雪丹 佘燕瑩 盧靜靜 沈鑫華

在臨床實(shí)踐中,焦慮障礙與軀體疾病的共病現(xiàn)象比較常見,我國(guó)綜合醫(yī)院就診病人中符合焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)者達(dá)8.6%,終身患病率達(dá)9.3%[1],而焦慮障礙者中軀體癥狀的患病率高達(dá)83.0%,可涉及全身各個(gè)系統(tǒng)或器官。焦慮情緒越嚴(yán)重的病人,其軀體癥狀的發(fā)生率也越高[2]。Purves等[3]研究發(fā)現(xiàn),焦慮癥的遺傳度約為26%,焦慮與失眠、心血管疾病等軀體疾病呈顯著的遺傳正相關(guān)。因此,對(duì)焦慮障礙與軀體疾病共病的遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入探究,有助于提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí),為臨床治療提供更有效的識(shí)別和診斷方法。

1 循環(huán)系統(tǒng)

焦慮障礙與循環(huán)系統(tǒng)的許多疾病都存在著明顯的共病現(xiàn)象,如肥厚型心肌病[4]、呼吸性竇性心律失常[5]、冠心病[6]、心絞痛[7]、高血壓[8]、先天性心臟病[9]等。

1.1 焦慮障礙共病心臟病 研究發(fā)現(xiàn),血管加壓素(AVP)與焦慮障礙、軀體疾病的發(fā)生有關(guān),AVP基因rs7799639、rs10877969多態(tài)性與高血壓和心臟病的發(fā)生有關(guān)[10]。血栓調(diào)節(jié)蛋白由肝臟合成,它對(duì)血液凝固和纖溶系統(tǒng)的平衡有著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明,血栓調(diào)節(jié)蛋白與焦慮障礙和血栓相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)。血栓調(diào)節(jié)蛋白(SERPINE1)基因-675 4G/5G多態(tài)性與焦慮障礙的發(fā)生有關(guān)[11]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn),SERPINE1基因的多態(tài)性與心臟病等軀體疾病的發(fā)生有關(guān)[12]。5-甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)參與了人體的甲基代謝和DNA合成等過(guò)程。研究表明,MTHFR基因C677T多態(tài)性與焦慮障礙的發(fā)生有關(guān)[13];也與心臟病等軀體疾病的發(fā)生有關(guān)[14]。

1.2 焦慮障礙共病高血壓 一項(xiàng)分析了血管緊張素原(AGT)M235T不同基因型(TT/MM/MT)不同焦慮水平內(nèi)表型的大樣本研究表明:TT基因型的高焦慮水平男性罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加,而MM基因型則對(duì)其具有保護(hù)作用[8]。另一項(xiàng)針對(duì)腎上腺素能神經(jīng)元單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的研究表明:腎上腺素能受體1A(ADRA1A)rs17426222、rs573514和腎上腺素能受體β2(ADRB2)rs1042713等SNPs變異對(duì)廣泛性焦慮障礙的影響顯著[15]。同時(shí),Apelin肽rs2235310和 Apelin受體的rs2282623多態(tài)性與冠心病病人的焦慮共病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),在未來(lái)或許可以作為一個(gè)新的治療性生物標(biāo)志物[16]。

2 呼吸系統(tǒng)

呼吸系統(tǒng)疾病由于病程長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,極易出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理疾病。遺傳因素在焦慮障礙、呼吸系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制中都扮演著重要的角色。流行病學(xué)研究顯示,焦慮障礙最常研究的候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,5-HTT)基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、SLC6A4、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因(rs4680)多態(tài)性、單胺氧化酶A(MAO-A)基因的啟動(dòng)子長(zhǎng)度多態(tài)性和G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子2 (rs4606)變體[17]。一項(xiàng)大規(guī)模全基因組交叉特性研究分析發(fā)現(xiàn),哮喘和焦慮障礙共有一個(gè)基因座,即哨兵SNPs rs1709393[18]。但其共有的基因組如何作用于焦慮障礙及呼吸系統(tǒng)尚不了解。

3 神經(jīng)系統(tǒng)

3.1 焦慮障礙共病腦血管病 據(jù)報(bào)道,卒中后焦慮(poststroke anxiety,PSA)的累積發(fā)生率在卒中后的前十年內(nèi)達(dá)57%[19]。有研究探討了影響甲狀腺軸功能的1-3型脫碘酶(DIO1-3)和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP1C1)基因多態(tài)性與PSA的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),多個(gè)DIO1的主要等位基因與PSA相關(guān)[20]。另外,越來(lái)越多的證據(jù)表明,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)超甲基化與焦慮癥狀相關(guān),BDNF的表達(dá)受遺傳和表觀遺傳機(jī)制的調(diào)節(jié)[21]。研究發(fā)現(xiàn),BDNF甲基化結(jié)合Val 66 Met多態(tài)性與PSA相關(guān);在具有Met BDNF多態(tài)性的卒中病人中,BDNF超甲基化更可能導(dǎo)致PSA[22]。

3.2 焦慮障礙共病癲癇 高達(dá)22%的癲癇病人會(huì)表現(xiàn)出某種形式的焦慮[23]。BDNF、載脂蛋白E(apolipoprotein,ApoE)基因和COMT基因多態(tài)性被認(rèn)為是許多精神疾病的候選基因。有研究者測(cè)試了ApoEε4 (rs42938 和 rs7412)、BDNFMet (rs6265)和COMTVal (rs4680)3種等位基因的遺傳多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有COMTVal等位基因的病人相比,該等位基因攜帶者的焦慮評(píng)分更高,焦慮相關(guān)臨床癥狀也更明顯[24]。

3.3 焦慮障礙共病AD 人類基因組學(xué)的進(jìn)步使公眾對(duì)AD遺傳易感性測(cè)試的接受度越來(lái)越高。ApoE基因被越來(lái)越多的研究證實(shí)與AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),ApoEε4是公認(rèn)的AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子。一項(xiàng)關(guān)于痛苦披露的調(diào)查研究顯示,24%的AD參與者報(bào)告了中度焦慮及其他的痛苦體驗(yàn);通過(guò)進(jìn)一步對(duì)ApoE等位基因的測(cè)試,發(fā)現(xiàn)ApoEε4攜帶者的個(gè)體顯示出較高水平的焦慮[25]。但近期一項(xiàng)包含了12 801例受試者的薈萃分析全面總結(jié)了認(rèn)知受損受試者中ApoE基因與情感癥狀學(xué)之間的相關(guān)性,結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)APOEε4與焦慮之間的關(guān)聯(lián)[26]。

4 內(nèi)分泌系統(tǒng)

4.1 焦慮障礙共病糖尿病 糖尿病病人當(dāng)前的焦慮障礙患病率為14%,終生焦慮障礙患病率為21%[27]。研究發(fā)現(xiàn),在下丘腦-垂體腎上腺軸上,GR基因由NR3C1蛋白編碼,糖皮質(zhì)激素與其結(jié)合在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[28],而焦慮障礙可改變?cè)摶虻募谆癄顟B(tài)及表達(dá)。此外,焦慮障礙與糖尿病之間存在多種和多層次的膽堿能聯(lián)系,miRNAs及其靶基因可作為調(diào)節(jié)分子編碼膽堿能的相關(guān)活動(dòng)[29]。

5 泌尿生殖系統(tǒng)

焦慮障礙共病泌尿生殖系統(tǒng)疾病在臨床上十分常見。過(guò)去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩者互為因果,并受到環(huán)境與心理因素的影響,但其共病的機(jī)制尚未完全明確,有關(guān)共病遺傳機(jī)制的研究也相對(duì)其他疾病較少。

5.1 焦慮障礙共病排尿相關(guān)障礙 劉亞凱等[30]在研究?jī)和z尿(夜間尿失禁)與情緒相關(guān)問(wèn)題時(shí)指出,遺尿兒童情緒癥狀發(fā)生率高,兒童遺尿具有遺傳效應(yīng)。丹麥J?rgensen等[31]首次發(fā)現(xiàn),有遺傳史的遺尿病人自尊程度降低、焦慮抑郁程度增加,且顯著高于家族史陰性的病人,6號(hào)和13號(hào)染色體上的2個(gè)位點(diǎn)與遺尿癥顯著相關(guān)。相關(guān)研究指出,驚恐障礙及社交焦慮障礙(均為焦慮障礙亞型)遺傳與13號(hào)染色體有關(guān)[32];6號(hào)染色體與精神疾病的分子遺傳學(xué)研究仍在進(jìn)行。期待未來(lái)能在6號(hào)及13號(hào)染色體上找到?jīng)Q定焦慮障礙共病排尿障礙遺傳的基因位點(diǎn),為這些病人的治療提供新參考。

5.2 焦慮障礙共病性功能障礙 性功能障礙病人往往存在焦慮等不良情緒,而焦慮、抑郁等又會(huì)加重性功能障礙。彭輝等[33]在磷酸二酯酶5(PDE5)基因多態(tài)性與勃起功能障礙(ED)的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),PDE5 rs3806808基因多態(tài)性與ED的發(fā)病和進(jìn)展存在密切聯(lián)系,其作用機(jī)制可能主要為影響環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)表達(dá),影響NO-cGMP通路。西班牙一項(xiàng)研究表明,PDE5 rs3806808基因多態(tài)性與ED病人常規(guī)治療反應(yīng)較差有關(guān)[34]。Hafez等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)藥物研究提示,廣泛用于治療ED的PDE5抑制劑可顯著改善大鼠的焦慮行為,后續(xù)已有多項(xiàng)藥物研究表明,其抗焦慮、抗抑郁作用與調(diào)節(jié)NO-cGMP通路有關(guān)。因此,我們有理由推測(cè)PDE5基因多態(tài)性可能導(dǎo)致病人焦慮障礙共病ED,而PDE5 rs3806808是否為其關(guān)鍵基因位點(diǎn)則有待進(jìn)一步研究。

5.3 焦慮障礙共病子宮內(nèi)膜異位癥 Koller等[36]發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜異位癥與抑郁癥、焦慮癥存在基因多效性的影響,抑郁和焦慮的遺傳傾向與子宮內(nèi)膜異位癥的患病概率增加相關(guān)。有研究對(duì)異位內(nèi)膜染色體微衛(wèi)星分析時(shí)發(fā)現(xiàn),在子宮內(nèi)膜異位癥的候選基因中,一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)存在高頻率的雜合性丟失,D22S274 與 D9S161 兩個(gè)基因座位上染色體雜合性丟失的頻率分別高達(dá) 25.0%、16.0%,這證明了9p與22q可能是子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性基因。對(duì)22q11.2重復(fù)的先證者和非先證者評(píng)估表明,22q11.2重復(fù)個(gè)體的焦慮障礙及注意力缺陷多動(dòng)障礙(僅為先證者)患病率均高于正常水平[37-38]。也有研究表明,患有 22q11.2缺失綜合征的個(gè)體在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,特別是焦慮、孤獨(dú)癥譜系障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙和情緒障礙以及精神分裂癥譜系障礙[39]。盡管以上研究結(jié)論不一致,但足以表明22q的異?？赡苁墙箲]障礙共病子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)鍵。

6 結(jié)論

焦慮障礙和人體多個(gè)系統(tǒng)的軀體疾病存在嚴(yán)重的共病狀況,與單基因、多基因和基因多態(tài)性等遺傳模式有關(guān),這些遺傳變異可能會(huì)影響人體的生理過(guò)程,從而增加焦慮障礙和軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn)。本文從循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)軀體疾病與焦慮障礙共病的遺傳學(xué)進(jìn)行了綜述,這些研究為焦慮障礙共病軀體疾病的遺傳機(jī)制作出了一些解釋,有助于更好地理解焦慮障礙與軀體疾病共病的機(jī)制,進(jìn)而對(duì)此類病人進(jìn)行有效的干預(yù)。另外,由于環(huán)境因素對(duì)焦慮障礙和軀體疾病的發(fā)生也有重要影響,僅僅探討一個(gè)基因?qū)?fù)雜的情感癥狀的影響就顯得過(guò)度簡(jiǎn)單化。個(gè)體多態(tài)性、基因與環(huán)境相互作用可能涉及多個(gè)基因,基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步可能會(huì)識(shí)別新的基因和調(diào)控元件,這將有利于進(jìn)一步研究精神疾病與焦慮癥之間的遺傳關(guān)聯(lián)。未來(lái),隨著遺傳學(xué)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展,我們將能夠更加深入地了解焦慮障礙和軀體疾病的遺傳基礎(chǔ),為個(gè)體化治療和預(yù)防提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。