連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床有效性和安全性的系統(tǒng)評價和meta分析

朱萍,竺佳怡,張琳*

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院,上海 200051;2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院,上海 200090)

帶狀皰疹[1-3]是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒引起的一種病毒性皮膚病,中老年人多見[4],常有飛沫及直接接觸傳播,患者主要以單側(cè)分布帶狀排列的成簇水皰伴神經(jīng)痛為特征,帶狀皰疹有自限性,經(jīng)對癥治療后一般10-12天結痂,2-3周脫落,部分嚴重的患者還可能出現(xiàn)視覺、聽覺或其他嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,甚至導致死亡,對家庭及社會造成了較為嚴重的經(jīng)濟及社會負擔。目前臨床上尚無特效的治療藥物,目前以抗阿昔洛韋、伐昔洛韋等抗病毒藥物及對癥治療為主,此外局部物理外用要及中成藥物的使用也取得一定的效果。連花清瘟在臨床中多用于治療流行性感冒,輕癥新冠肺炎等病毒性感染的治療,近年來有報道連花清瘟用于治療帶狀皰疹取得一定的效果,本研究采用系統(tǒng)評價和meta分析的方法對國內(nèi)外連花清瘟治療帶狀皰疹的相關文獻進行系統(tǒng)綜述,為指導臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1研究類型

納入連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的隨機對照試驗及半隨機對照試驗。

1.1.2研究對象

入選標準:按照《皮膚性病學》第7版[5]帶狀皰疼診斷標準,癥狀和體征明顯符合診斷標準的病例;排除標準:對連花清瘟或阿昔洛韋及相關藥物過敏或不能耐受者;肝腎功能不全等。

1.1.3干預措施

對照組給予常規(guī)的抗病毒治療和相應的對癥支持。試驗組在對照組的基礎上給予連花清瘟治療。

1.1.4結局指標:

(1)療效判定:參照現(xiàn)有文獻標準[6]將療效分為無效、有效、顯效、痊愈四個等級。無效:25%水皰干涸結痂,重度疼痛難以忍受,仍需服用鎮(zhèn)痛藥;有效:50%水皰干涸結痂,中度疼痛,可忍受但影響日常生活;顯效:75%水皰干涸結痂但脫落不多,輕度疼痛,不影響日常生活;痊愈:水皰完全干涸結痂或痂大部分脫落,疼痛消失。

(2)主要定量指標:①皰疹平均止痛時間(天);②皰疹平均結痂時間(天);③皰疹平均愈合時間(天)

1.2 檢索策略

以“連花清瘟、帶狀皰疹、lian hua qing wen、herpes zoster、shingles”為中、英文檢索詞,系統(tǒng)檢索CNKI、wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、Embase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫關于連花清瘟治療帶狀皰疹的相關研究,檢索時限從建庫到2021年12月,并輔以百度學術、谷歌學術進行補充。

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

兩名經(jīng)過統(tǒng)一培訓的研究者根據(jù)納入和排除標準獨立閱讀文獻進行篩選、評價,對于有分歧難以確定的文獻,通過討論或交由第三位研究者確定。文獻偏倚質(zhì)量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的標準,對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報告結果及其他偏倚進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析

使用RevMan 5.3進行文獻偏倚質(zhì)量評價,meta分析使用stata16.0軟件進行,對于計量資料采用WMD及其95%CI,計數(shù)資料則采用OR及其95%CI表示[7]。異質(zhì)性檢驗的判定,如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%,P≥0.1),采用固定效應模型;反之,若異質(zhì)性較大(I2>50%,P<0.1),采用隨機效應模型,并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因[7,8]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果:見圖1

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本情況和文獻質(zhì)量評價

2.2.1納入文獻基本特征分析

本研究共納入五項研究[6,9-12],總樣本量為431例,其中試驗組218例,對照組213例,見表1。

表1 納入文獻基本特征分析

2.2 文獻質(zhì)量評價:(見圖2,圖3)。

圖2 文獻偏倚風險評價

圖3 單篇文獻偏倚風險評價

文獻偏倚風險評價結果顯示,納入文獻總體質(zhì)量不高,均未顯示具體的隨機化方法,此外,在分配隱藏、實施者和參與者盲法、結局評估看法等方面存在不確定偏倚風險,在失訪偏倚和選擇性報告方面偏倚風險較低。總體文獻質(zhì)量評價見圖2,單篇文獻質(zhì)量評價圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的meta分析

五項研究[6,9-12]報告了連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹的臨床療效:運用基于比例優(yōu)勢比模型兩步法meta分析對連花清瘟治療帶狀皰疹的效果(治愈、有效、顯效、無效)有序性變量進行meta分析,結果顯示匯總結果的點估計OR為3.837,95%Cl[2.247,6.551],提示與對照組相比,試驗組療效提高了一個及以上等級的概率增加了283.7%,見圖4。

圖4 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的meta分析

發(fā)表偏倚檢驗:運用egger檢驗對研究進行發(fā)布偏倚檢測并繪制漏斗圖,結果顯示P=0.125結果提示研究尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚,見圖5。

圖5 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹臨床療效的Egge檢驗

2.3.2連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均止痛時間

三項研究[6,9,11]報告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋的治療帶狀皰疹的止痛時間,各研究結果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.800,I2=0.00%),因此運用meta分析的固定效應模型,分析結果(WMD=-1.817,95%CI[-1.978,-1.655],P<0.0001)差異有統(tǒng)計學意義,提示連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋對于對于帶狀皰疹的平均止痛時間明顯少于對照組,見圖6。

圖6 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均止痛時間的meta分析

2.3.3連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹平均結痂時間

四項研究[6,9,11]報告了皰疹消退效果,各研究結果間存在較大統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.001,I2=99.0%)采用隨機效應模型,結果顯示皰疹消退時間(WMD=-2.398,95%CI[-4.837,0.042],P=0.054),提示試驗組治療帶狀皰疹皰疹消退時間雖略短于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義,見圖7。

圖7 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹愈合時間的meta分析

2.3.4連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹愈合時間的meta分析

三項研究[6,9,11]報告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹愈合時間效果,各研究結果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.001,I2=99.0%),因此運用隨機效應模型進行分析,結果提示皰疹愈合時間(WMD=-2.742,95%CI[-5.046,-0.438],P=0.020),差異有統(tǒng)計學意義,提示試驗組患者皰疹愈合時間要明顯短于對照組。見圖8。

圖8 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間的meta分析

2.3.5不良反應發(fā)生情況分析

四項研究[6,9-11]報告了連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的不良反應情況,各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.487,I2=0.0%),采用固定效應模型,結果顯示兩組之間不良反應(OR=0.753,95%CI[0.412,1.376],P=0.356),差異無統(tǒng)計學意義,提示試驗組與對照組在不良反應方面沒有統(tǒng)計學差異,見圖9。

圖9 連花清瘟與阿昔洛韋聯(lián)用治療帶狀皰疹不良反應的meta分析

3 討論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的皮膚病,主要表現(xiàn)為沿感覺神經(jīng)支配的區(qū)域形成帶狀分布的紅斑及聚集性水泡[4],少數(shù)患者會引發(fā)其他嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,感染后神經(jīng)痛是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[13],持續(xù)的疼痛會對病人情感、睡眠及生命質(zhì)量都會有不同程度損害[14]。帶狀皰疹在世界范圍內(nèi)廣泛流行,且其發(fā)病率呈上升趨勢,隨著年齡的增長發(fā)病率也呈上升趨勢,有文獻報道[15]我國大陸50歲以上人群帶狀皰疹的年發(fā)病率為2.9～5.8/1000,此外國內(nèi)一項研究[16]顯示帶狀皰疹平均發(fā)病率由50歲人群的2.66/1000人年上升到80歲人群的8.55/1000人年。北京朝陽地區(qū)31-70歲人群曾感染過帶狀皰疹的比例高達96.56%,上海部分地區(qū)40-50歲人群100%感染過帶狀皰疹,帶狀皰疹視全球面臨的一項重要公共衛(wèi)生問題。

帶狀皰疹目前臨床治療尚無特異性的藥物,抗病毒藥物治療是臨床常用的治療手段,治療目標是緩解急性期出現(xiàn)的皮膚疼痛,縮短皮膚破損的持續(xù)時間,防止皮損擴散,并減少后續(xù)并發(fā)癥。因而臨床上仍需探討更加安全有效的治療方式,中醫(yī)學認為本病起因為濕熱困阻,肝氣郁結,外溢皮膚而生,年老體弱者,常因血虛肝旺、氣血凝滯,以致疼痛劇烈,日久方能消失,治療主張既要治皮損又要同時進行內(nèi)在的病因治療,多以清肝火、利濕熱為大法[17],通過辨證施治,給予清熱解毒的中成藥,能有效緩解疼痛、瘙癢、無法入睡等不適[18],近年來部分研究者采用中醫(yī)治療取得了一定的效果[19]。

連花清瘟是以中醫(yī)理論為基礎,并結合臨床經(jīng)驗研制的現(xiàn)代中藥復方制劑,目前已有大量研究證據(jù)表明連花清瘟在治療新冠肺炎輕癥、流行性感冒、肺炎、手足口病、單純皰疹病毒性角膜炎等感染性疾病中取得良好的效果[20-24]。連花清瘟由魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、連翹、石膏、板藍根、甘草、綿馬貫眾、炙麻黃、炒苦杏仁、薄荷腦、金銀花提取加工而成[25,26];其組方以漢代張仲景于《傷寒雜病論》中提出的麻杏石甘湯以及清代吳鞠通于《溫病條辨》中提出的銀翹散為基礎方,具有清瘟解毒,宣泄肺熱的功效。其中麻黃可以發(fā)汗解表,利水消腫,苦杏仁有利于排毒去火,石膏能斂瘡生肌,連翹的清熱解毒,薄荷的疏散風熱,金銀花的消炎退腫,諸藥合用起到了清瘟解毒,宣肺泄熱之效[27]。

近年來也有部分研究者嘗試將連花清瘟用于帶狀皰疹的治療,取得了一定的效果,本研究采用系統(tǒng)評價和meta分析的方法對連花清瘟治療帶狀皰疹的臨床有效性和安全性進行系統(tǒng)綜述,為臨床用藥提供參考。

本研究共納入文獻5篇,研究病例431例,運用基于比例優(yōu)勢比模型兩步法對連花清瘟治療帶狀皰疹的效果(治愈、有效、顯效、無效)有序性變量進行meta分析,結果顯示與對照組相比,試驗組療效提高了一個及以上等級的概率增加了283.7%,表明連花清瘟聯(lián)合抗病毒治療取得良好的臨床效果,起到了增效和協(xié)同作用,可以明顯提高治療的有效率。

連花清瘟聯(lián)合阿昔洛韋在臨床平均止痛時間及皰疹愈合時間方面同樣取得顯著的臨床療效,結果顯示試驗組較對照組平均止痛時間減少了1.817天,皰疹愈合時間減少了2.742天,差異具有統(tǒng)計學意義。此外在促進皰疹結痂時間方面也有一定的效果,平均天數(shù)減少了2.738天。安全性方面,試驗組與對照組相比無明顯不良反應,安全性良好。

綜上所述,在帶狀皰疹患者對癥及抗病毒治療的基礎上予以連花清瘟藥物治療,在縮短患者平均止痛時間、皰疹愈合時間及皰疹結痂時間方面均有良好的臨床療效,顯著提高了臨床治療的有效率,具有良好的臨床效果,值得臨床開展進一步的推廣應用。本研究尚存在一定的不足,由于目前臨床研究較少,納入的文獻數(shù)量較少,且納入文獻在方法學上質(zhì)量偏低、缺少高質(zhì)量的RCT研究,因此尚需進一步開展大量設計科學的臨床隨機對照試驗加以驗證。