基于數(shù)據(jù)挖掘分析黃平治療高尿酸血癥用藥規(guī)律

王宣懿 吳東曉 黃 平

高尿酸血癥是一種常見的全身性代謝疾病，由于嘌呤代謝紊亂，尿酸生成增多或排出減少，血尿酸水平高出正常范圍[1]。長期血清尿酸升高可引起關(guān)節(jié)及周圍軟組織尿酸鹽沉積，進(jìn)而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)和軟組織炎癥、痛風(fēng)石沉積、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損壞，甚至可累及腎臟[2]。黃平教授是浙江省第七批名老中醫(yī)，全國第三批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才獲得者，國醫(yī)大師葛琳儀學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，擅長用中醫(yī)療法治療內(nèi)分泌疾病，在高尿酸血癥的診療上有豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)。本文收集黃教授門診高尿酸血癥處方，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)其高尿酸血癥的臨證用藥規(guī)律和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2020 年1 月1 日至2021 年5月31 日黃平教授門診高尿酸血癥處方270 例，收集包括四診、診斷、處方等在內(nèi)的相關(guān)病案資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2020 年中國風(fēng)濕免疫科相關(guān)專家小組提出的高尿酸血癥/痛風(fēng)患者實(shí)踐指南，將高尿酸血癥定義為正常飲食狀態(tài)下，不同時(shí)間2 次檢測空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L（7.0 mg/dL），女性＞360 μmol/L（6.0 mg/dL）[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～85 周歲；（3）有完整中藥處方及用量。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并心、腦、肝、腎等重要器質(zhì)性疾病者；（2）患有基礎(chǔ)疾病或使用藥物引起的繼發(fā)性高尿酸血癥；（3）嚴(yán)重精神疾病不能配合。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 依據(jù)《中國藥典》（2020 年版）進(jìn)行處方中藥名稱規(guī)范，例如“炒米仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“溫山藥”規(guī)范為“山藥”等。由2 名研究員交叉檢查確定信息的準(zhǔn)確性及一致性。

1.6 研究方法 將收集到的270 首處方通過Excel預(yù)處理后建立數(shù)據(jù)庫。采用中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0軟件進(jìn)行藥物及其四氣五味頻數(shù)分析、組方統(tǒng)計(jì)分析、用藥規(guī)則分析、網(wǎng)絡(luò)展示，使用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對高頻藥物進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 用藥頻數(shù)分析 共篩選出270 張有效處方，涉及165 味中藥，總頻數(shù)4704 次。其中使用頻數(shù)≥60的核心藥物有23 味，總頻數(shù)2918 次，累計(jì)占總頻數(shù)的62.03%。排名前10 位的分別是土茯苓、蠶沙、薏苡仁、車前子、生地黃、綿萆薢、百合、茯苓、威靈仙、土貝母。見表1。

表1 黃平治療高尿酸血癥常用藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 用藥性能分析 性能統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，四氣以寒性及平性藥為主，分別占比36.70%、29.20%；五味以甘味、苦味、辛味藥為主，分別占比43.50%、28.10%、19.60%；歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)為主，分別占比17.90%、16.50%，15.80%。見圖1-3。

2.3 聚類分析組方規(guī)律 通過對出現(xiàn)頻次≥30 的23 味中藥進(jìn)行聚類分析，采用SPSS Statistics 25 選擇組間連接，距離測量選擇平方Pearson 相關(guān)性，輸出樹狀圖形式見圖4，得出常同時(shí)出現(xiàn)的藥物組合，探索臨床常用新組方配伍規(guī)律，見表2。

圖1 所用中藥在四氣中所占比例

圖2 所用中藥在五味中所占比例

圖3 所用中藥在歸經(jīng)中所占比例

圖4 黃平治療高尿酸血癥高頻藥物聚類分析結(jié)果

表2 黃平治療高尿酸血癥基于系統(tǒng)聚類的中藥組合

2.4 藥物關(guān)聯(lián)度 設(shè)定最小支持度為136（>50%），最小置信度為0.9，得出以下藥物組成關(guān)聯(lián)規(guī)律。見表3。同時(shí)得到處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖。見圖5。

圖5 黃平治療高尿酸血癥藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表3 黃平治療高尿酸血癥支持度>50%的藥物組合頻數(shù)（置信度＞0.9）

3 討論

3.1 化濕泄?jié)?，推陳致?高尿酸血癥患者多數(shù)處于無癥狀期，僅表現(xiàn)為血尿酸升高，若血尿酸蓄積超過人體自我調(diào)控范圍，則發(fā)為痛風(fēng)，這與中醫(yī)伏邪“漸而伏具，遇因而發(fā)”的特點(diǎn)相契合[4]。仝小林院士提出高尿酸血癥為尿酸濁聚集血脈，隨血脈運(yùn)行所致[5]，相關(guān)調(diào)查提示痰濕體質(zhì)在高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用[6]。黃教授參考各家看法，結(jié)合自身臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為高尿酸血癥病位在血分，起病多歸責(zé)于濕濁，即“高血清尿酸”這一伏邪。

藥物五味統(tǒng)計(jì)顯示，苦味藥占比近三成，辛味藥占比近二成?？嗄苄鼓茉?，辛能散能行，葉天士言“苦能祛濕除熱，辛能開氣宣濁”，辛開苦降，調(diào)暢氣機(jī)。歸經(jīng)分布上，以脾、胃、肝經(jīng)為主。脾主升清，胃主降濁，脾胃是人體氣機(jī)升降的樞紐，脾胃功能正常，氣機(jī)通暢，濕濁自去。肝主疏泄，郁而乘脾，影響脾胃樞機(jī)，痰濕乃生，因此柴胡、郁金、枳殼等疏肝之品亦常為黃教授所用。若遇痛風(fēng)發(fā)作，患者多見紅腫熱痛等關(guān)節(jié)不適癥狀，可見其體內(nèi)濕濁之邪易趨化熱，“熱者寒之”，故而四氣分析示寒藥運(yùn)用最廣。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，為加強(qiáng)化濕泄?jié)嶂ВS教授常用側(cè)重于不同方向的藥物相配合。“蠶沙-土茯苓、車前子”，“土茯苓-蠶沙、薏苡仁”為清熱利濕藥與健中化濕藥組合，前者土茯苓以清熱解毒見長，車前子以利尿通淋多用，后者蠶沙偏以和胃，薏苡仁善于健脾；“土茯苓-蠶沙、綿萆薢”，土茯苓性寒，蠶沙性溫，綿萆薢性平，三者四氣側(cè)重不同，同時(shí)祛濕方面各以清熱解毒，健脾和胃，分清泄?jié)釣橹鳌?/p>

聚類分析示，在所得9 組核心藥物組合中，有3組以化濕泄?jié)釣橹饕π?。C2 澤瀉利水滲濕，化濁降脂，泄熱，助高尿酸血癥患者尿濁排泄通暢，水濕運(yùn)化平衡；山慈菇清熱解毒，化痰散結(jié)。C3 藥味偏多，含解毒散結(jié)之土茯苓、蒲公英、土貝母，利濕化濁之車前子、綿萆薢，祛風(fēng)除痹之蠶沙、威靈仙。以上兩組藥物主要功效皆為化濕泄?jié)?，清熱解毒。C4 蒼術(shù)苦而溫，芳香而燥，歸脾、胃經(jīng)，直達(dá)中州，長于健濕燥脾；黃柏味苦，性寒，歸腎、膀胱、大腸經(jīng)，其性沉降，入肝腎清下焦?jié)駸帷晌逗嫌?，即二妙丸，為治療濕熱下注之筋骨疼痛或足膝紅腫、下部濕瘡、帶下以及濕熱成癥的首選方劑[7]。

上述即為黃教授臨床治療高尿酸血癥常用的祛邪之法，以利水滲濕藥、祛風(fēng)濕藥、化濕藥聯(lián)合清熱藥，化濕泄?jié)?，清熱解毒，祛除陳腐之邪，調(diào)暢氣機(jī)，安和五臟，津液得以新生，達(dá)到推陳致新之效。

3.2 健脾和胃，正本清源 高尿酸血癥患者多見形體豐腴，平素嗜酒喜啖，“飲食自倍，腸胃乃傷”，長此以往多見脾胃受損?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”，脾失健運(yùn)，胃失和降，升清降濁無權(quán)，水濕痰濁內(nèi)生。濕濁之邪最易困遏脾陽，脾運(yùn)不健，進(jìn)一步影響氣血津液的運(yùn)行，如此互為因果，形成惡性循環(huán)?！夺t(yī)宗必讀·痰飲》言：“脾為生痰之源，治痰不理脾胃，非其治也?！秉S教授由此認(rèn)為，高尿酸血癥證屬本虛標(biāo)實(shí)，其中之濕濁，不受之于外，而生之于內(nèi)，脾胃受損是內(nèi)濕的主要來源，因而遣方用藥尤重補(bǔ)益，其中又以脾胃為要。藥物五味統(tǒng)計(jì)顯示，黃教授使用最多的是甘味藥。甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，具有補(bǔ)虛和中，緩急止痛，調(diào)和藥性的作用，滋養(yǎng)補(bǔ)虛的藥物多具甘味。張艷華和王明明[8]提出，“欲使脾健，則不在補(bǔ)而貴在運(yùn)”，黃教授常用白術(shù)、茯苓、陳皮等健脾助運(yùn)之輩，補(bǔ)中寓疏，邪有出路。若是高尿酸血癥患者脾胃久虛，虛損難免累及肝腎。李東垣在《脾胃論》有言：“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地?！被颊吲R床上可表現(xiàn)為腰膝酸軟，畏寒肢冷，下肢無力，可隨證加補(bǔ)益肝腎藥，如枸杞子、女貞子、杜仲、牛膝、山茱萸等。

上述即為黃平教授臨床治療高尿酸血癥常用的扶正之法，多用于高尿酸血癥病程較長，或是處于無癥狀期且虛象明顯的患者，通過扶助脾胃正氣，正本清源，提高機(jī)體抗邪能力。

3.3 顧護(hù)陰液，隨證加減 高尿酸血癥患者體內(nèi)濕濁之邪易趨化熱，久病易耗陰液，治療又主利濕化濁，燥濕太過亦有傷陰之虞，故黃教授認(rèn)為，應(yīng)適時(shí)加入滋陰之品。藥物組合C1 生地黃養(yǎng)陰生津泄血分之熱，百合甘寒潤燥清氣分之熱，共行清熱養(yǎng)陰之效。C6 姜半夏性溫，味辛，善燥濕化痰，消痞散結(jié)；白芍性微寒，味苦、酸，養(yǎng)血斂陰，兼具利水之效。二藥一散一收，相互制約，燥濕利水之余顧護(hù)陰液，防生變證。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到黃教授治療高尿酸血癥常用方——“健脾祛濕湯”，并可通過網(wǎng)絡(luò)展示圖直觀體現(xiàn)。該方由土茯苓、蠶沙、薏苡仁、車前子、生地黃、綿萆薢、百合組成。土茯苓、蠶沙同具化濕泄?jié)嶂В淋蜍呒婵汕鍩峤舛?，蠶沙尚能健脾和胃，符合黃教授化濕泄?jié)?，健脾和胃的高尿酸血癥治則，關(guān)聯(lián)分析顯示該藥對支持度及置信度最高，因而同為君藥。薏苡仁甘淡性涼，善治脾虛濕盛所致諸多不適；車前子清熱利尿通淋，滲濕止瀉；綿萆薢苦平，善于利濕而分清去濁，三藥共為臣藥，協(xié)同君藥健脾化濕泄?jié)?。生地黃、百合養(yǎng)陰清熱，助全方化濕泄?jié)岫粋帲瑸樽羲帯?/p>

在健脾祛濕湯的基礎(chǔ)上，黃教授辨證施治，隨證加減。臨證如見患者舌苔厚膩等濕濁偏盛之象，便酌情舍去生地黃、百合，適入砂仁、白扁豆、厚樸等理氣燥濕之品。處于痛風(fēng)發(fā)作期，關(guān)節(jié)紅腫熱痛等不適癥狀明顯者，可加威靈仙、忍冬藤、豨薟草以清熱解毒，通絡(luò)止痛，或是伍以全蝎、蜈蚣等蟲類藥搜風(fēng)定痛。

3.4 衷中參西，藥食并重 黃教授在遵循中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)同時(shí)，也重視現(xiàn)代藥理學(xué)的相關(guān)研究。本研究涉及的部分藥物及處方被證實(shí)能夠通過抑制尿酸產(chǎn)生相關(guān)酶的活性而減少尿酸生成，或是通過促進(jìn)尿酸排泄而降低尿酸[9]，或是針對關(guān)節(jié)癥狀具有炎癥抑制作用。出現(xiàn)頻數(shù)最高的土茯苓，可抑制肝臟中黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性，并下調(diào)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）mRNA 的表達(dá)，從而降低血尿酸水平，同時(shí)對腎臟損傷也有一定的保護(hù)作用[10]。四妙丸相較作用靶點(diǎn)單一的苯溴馬隆，具有多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，除腎臟途徑外，可通過促進(jìn)腸道排泄尿酸[11]。藥物組合C9 桔梗所含桔梗多糖能抗炎性反應(yīng)，減少炎性細(xì)胞浸潤，下調(diào)促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β 表達(dá)，上調(diào)抑炎因子IL-10 表達(dá)[12]。

在遣方用藥的基礎(chǔ)上，黃教授注重開展健康宣教，高尿酸血癥與飲食密切相關(guān)，攝入過多嘌呤含量高的海產(chǎn)品、動物內(nèi)臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等會增加高尿酸血癥的發(fā)病可能[13]。高尿酸血癥患者應(yīng)嚴(yán)格控制上述食物的攝入，建議日飲水量達(dá)到2000 mL，配合鍛煉，控制體質(zhì)量，日常調(diào)攝，對于扶正具有重要意義，有助于提高藥物療效，盡快恢復(fù)正常尿酸水平。

4 小 結(jié)

本文基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)S平教授治療高尿酸血癥處方的用藥規(guī)律進(jìn)行了分析：高尿酸血癥證屬本虛標(biāo)實(shí)，脾胃虧虛為本，濕濁為標(biāo)。治法當(dāng)以健脾和胃，化濕泄?jié)釣橄?，再觀患者具體病情辨證施治，靈活變通，輔以補(bǔ)益肝腎，清熱養(yǎng)陰，活血化瘀等治法。得到以“土茯苓、蠶沙、薏苡仁、車前子、綿萆薢、生地黃、百合”為主要組成藥物的常用方健脾祛濕湯。同時(shí)強(qiáng)調(diào)相關(guān)藥物的現(xiàn)代藥理作用及患者在日常飲食等方面的配合。