中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征不孕機(jī)制研究進(jìn)展

何虹瑾 王素霞

育齡期婦女不孕癥的發(fā)生率為10%～18%，排卵障礙是重要原因之一，而多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕占排卵障礙性不孕的75%，對婦女身心和家庭健康造成嚴(yán)重影響。西醫(yī)目前主要采用促排卵和輔助生殖技術(shù)助孕，但也存在卵巢過度刺激、高排卵低妊娠率等問題[1-2]，而傳統(tǒng)中醫(yī)藥在辨證治療該病上具有優(yōu)勢，但目前作用機(jī)制仍不明確，其治則治法與方藥的選擇亦存在一定爭議?，F(xiàn)根據(jù)近年文獻(xiàn)對中醫(yī)藥治療POCS 不孕的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)藥作用于PCOS 不孕的機(jī)制研究

目前認(rèn)為，PCOS 不孕主要與卵子發(fā)育異常、排卵障礙及子宮內(nèi)膜容受性（endometrial receptivity，ER）下降相關(guān)[3-4]。近年來研究證實中醫(yī)藥在改善上述病因方面頗有療效，中藥提取物、中藥單藥、中藥復(fù)方作用于PCOS 不孕療效機(jī)制的現(xiàn)代研究也日益增多。

1.1 中醫(yī)藥改善ER 的機(jī)制 ER 是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，可由胞飲突、內(nèi)膜厚度、子宮動脈血流動力學(xué)等指標(biāo)進(jìn)行評估[3]。研究表明，ER 與妊娠率呈正相關(guān)，妊娠婦女的子宮內(nèi)膜厚度較非妊娠者增厚，子宮動脈搏動指數(shù)和阻力指數(shù)則相對偏低[5]。ER 下降可導(dǎo)致不孕，而PCOS 患者由于內(nèi)分泌和代謝異常，ER 往往下降[6]。ER 受到同源框基因HOXA10、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）、性激素等調(diào)控[3]。中醫(yī)藥可通過增加內(nèi)膜厚度和降低子宮動脈阻力來改善ER，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長發(fā)育以治療PCOS 不孕。屈紅等[7]發(fā)現(xiàn)，中藥菟蓉補(bǔ)腎方組與單純西藥組相比，子宮內(nèi)膜厚度增加更為明顯，子宮動脈血流阻力和搏動指數(shù)顯著下降，說明該中藥復(fù)方確能有效提高ER?，F(xiàn)代研究亦證明，菟絲子、當(dāng)歸等補(bǔ)腎活血藥可改善大鼠胞飲突的發(fā)育，提高ER[4]。許紅英等[8]發(fā)現(xiàn)，益五合方可改善PCOS 模型大鼠的ER，主要是通過上調(diào)PCOS 大鼠VEGF、TGF-β 的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖與分泌。

1.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)卵子發(fā)育和排卵功能的機(jī)制

1.2.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞物質(zhì)自食，重新處理受損的細(xì)胞器以獲取維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程[9]。從卵母細(xì)胞的起源到卵泡的生長分化及受精過程中，適當(dāng)性的自噬發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 卵巢中可觀察到卵泡發(fā)育不同階段的細(xì)胞自噬缺陷。而自噬增強(qiáng)會促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞死亡，引起卵泡閉鎖，從而導(dǎo)致不孕[9]。中醫(yī)藥可通過多種信號通路發(fā)揮抑制PCOS 顆粒細(xì)胞自噬的作用。馬堃等[1]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究補(bǔ)腎促排方作用于PCOS不孕的分子機(jī)制，通過KEGG 富集分析發(fā)現(xiàn)，p53 信號通路與PCOS 不孕相關(guān)。p53 是調(diào)控自噬的重要信號通路，可通過調(diào)控細(xì)胞自噬，降低PCOS 患者顆粒細(xì)胞凋亡發(fā)生而促進(jìn)卵泡發(fā)育。謝蓬蓬等[12]研究發(fā)現(xiàn)，蒼附導(dǎo)痰丸含藥血清作用于卵巢顆粒細(xì)胞自噬大鼠模型，低中高劑量組均可顯著升高其細(xì)胞中PI3K、Akt、mTOR mRNA 和蛋白的相對表達(dá)量。PI3K激活后，可進(jìn)一步激活下游的Akt 和mTOR，產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，抑制顆粒細(xì)胞的自噬。由此可見，蒼附導(dǎo)痰丸可能通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路以抑制顆粒細(xì)胞自噬來維持卵子發(fā)育。陽麗等[13]亦發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能抑制PCOS 大鼠顆粒細(xì)胞自噬，且呈劑量依賴性，隨著劑量增加，自噬小體數(shù)量減少，在400 μg/mL 劑量時細(xì)胞甚至表現(xiàn)正常。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其可能通過抑制Sirt1/FoxO1 通路發(fā)揮抑制顆粒細(xì)胞自噬作用。

1.2.2 重塑腸道菌群調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài) 性類固醇激素和促性腺激素主要負(fù)責(zé)卵泡發(fā)育、排卵和黃體形成的動態(tài)變化，而這些變化均涉及炎癥反應(yīng)[14]。目前已證明炎癥反應(yīng)失調(diào)會影響卵巢功能和卵母細(xì)胞質(zhì)量等從而導(dǎo)致不孕[15]。PCOS 患者表現(xiàn)為輕度慢性炎癥狀態(tài)，大量文獻(xiàn)已將炎癥分子確定為PCOS 的生物標(biāo)志物[16]。與健康女性相比，PCOS 女性的子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)出一種改變的促炎細(xì)胞因子譜和趨化因子[17]。目前，腸道菌群紊亂被認(rèn)為是PCOS 炎癥狀態(tài)的重要原因之一。腸道菌群失調(diào)可損傷正常腸道黏膜屏障，黏膜通透性增加，內(nèi)毒素易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，隨后釋放促炎因子。腸道菌群代謝產(chǎn)物亦可使抑炎因子白介素-22 水平下降，誘導(dǎo)PCOS 炎癥反應(yīng)[18]。中醫(yī)藥既可通過重塑腸道菌群調(diào)節(jié)PCOS 炎癥狀態(tài)，又能直接抑制促炎因子釋放發(fā)揮抗炎作用。安潔等[19]發(fā)現(xiàn)，健脾滋陰湯能改善患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)及通透性，緩解炎癥反應(yīng)。桂枝茯苓丸可通過增加別氏菌屬的相對豐度，降低瘤胃球菌科UCG-003 和毛螺菌UCG-008 的相對豐度，正向調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，并且能直接抑制炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥[20]。張韻函等[21]將姜黃素（姜黃根莖的黃色多酚類化合物）用于PCOS 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α、白介素-6、C 反應(yīng)蛋白等炎性因子水平顯著減少。Wang等[22]亦發(fā)現(xiàn)，槲皮素（山楂等中草藥有效成分之一）可顯著降低胰島素抵抗PCOS 大鼠模型中腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-1β 的水平。

1.2.3 改善內(nèi)分泌紊亂 PCOS 患者多伴有自身內(nèi)分泌紊亂，臨床上通常表現(xiàn)為高雄激素血癥、高促黃體生成素（LH）水平及胰島素抵抗。LH 水平升高或LH/FSH 比例升高，排卵前LH 峰消失，可導(dǎo)致排卵障礙；高雄激素可促進(jìn)抗繆勒試管激素的分泌，導(dǎo)致卵泡成熟停滯；同時可抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶活性，阻礙雄激素轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生惡性循環(huán)；高胰島素水平亦會導(dǎo)致雄激素過量表達(dá)，降低顆粒細(xì)胞分化能力，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙[4]。因此，降低LH 和雄激素水平，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)PCOS 患者的內(nèi)分泌紊亂，可有效提高卵子質(zhì)量，改善PCOS 不孕患者的妊娠結(jié)局。目前已有研究表明，中醫(yī)藥在治療該方面頗有成效。苗明三等[23]實驗發(fā)現(xiàn)，菟絲子總黃酮可降低PCOS 大鼠血清中雄激素和LH 含量。馬瑤等[24]發(fā)現(xiàn)，予小檗堿治療后，PCOS 組大鼠卵巢中成熟卵泡數(shù)量和黃體數(shù)量明顯增加，血清中雄激素、LH、胰島素水平明顯下降，而FSH 水平顯著升高。該實驗研究亦進(jìn)一步證明，小檗堿可能通過抑制Pak3/ERK 信號通路的活化發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)分泌作用。此外，黃芩苷也被證實有類似小檗堿的藥理作用，可改善PCOS 中激素的異常分泌，主要是通過AMP 活化蛋白激酶的激活而產(chǎn)生作用[25]。

1.2.4 減少氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生并堆積過量的活性氧。氧化應(yīng)激不僅抑制卵泡發(fā)育，而且也影響LH 峰的出現(xiàn)，導(dǎo)致排卵障礙[26]。氧化應(yīng)激亦可能參與PCOS 高雄激素血癥、胰島素抵抗、炎癥等的發(fā)生機(jī)制[27]。因此，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，可直接或間接治療PCOS 不孕。有研究顯示，肉桂補(bǔ)充劑顯著降低了丙二醛（活性氧）水平，增加了總血清抗氧化能力，說明肉桂可減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)抗氧化能力，保護(hù)卵巢組織免受PCOS中的氧化應(yīng)激[28]。楊陽等[29]使用中藥序貫療法治療PCOS 不孕，結(jié)果顯示中藥組超氧化物歧化酶水平高于對照組，而丙二醛水平低于對照組。說明中藥序貫療法能通過提高抗氧化能力以減輕氧化應(yīng)激。

此外，女性情緒的變化亦可導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)引發(fā)排卵障礙，還可引起部分神經(jīng)遞質(zhì)如β-內(nèi)非肽的改變。研究證明，焦慮情緒可引起β-內(nèi)非肽含量升高，從而引發(fā)高胰島素血癥導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙[30]。潘雪[31]通過問卷調(diào)查309 例PCOS患者發(fā)現(xiàn)，焦慮患者高達(dá)28.8%，由此可見，PCOS 患者大多存在情志異常，而中醫(yī)藥可能在調(diào)節(jié)患者情志方面有一定益處。鮑曉虹等[32]實驗發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可通過降低β-內(nèi)非肽的含量來改善焦慮。

2 總結(jié)

PCOS 不孕的發(fā)病機(jī)制目前尚未研究透徹，對其治療帶來一定難度。常見的一些治療方法有時并不完全有效且有一定副作用，而中醫(yī)藥在治療PCOS不孕上有其獨特優(yōu)勢,中醫(yī)認(rèn)為PCOS 不孕責(zé)之于腎，腎虛為本，痰濕、氣滯、血瘀為標(biāo)[33]，幾者相互作用導(dǎo)致卵子發(fā)育、排出和著床障礙，最終不孕。因此，中醫(yī)對PCOS 不孕的治療以補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎疏肝、補(bǔ)腎活血為主。大量研究也表明，中醫(yī)藥可用于改善PCOS 不孕的臨床癥狀和實驗室指標(biāo)。但是受到研究樣本量、研究時間等限制，其安全性和藥理機(jī)制有待進(jìn)一步明確。因此，為了在臨床上進(jìn)一步推廣中醫(yī)藥治療，需要更大的樣本量和更優(yōu)化的方法進(jìn)行研究。