支氣管擴(kuò)張合并尖端賽多孢菌感染一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任 婕 羅 嫚 王嬌莉

支氣管擴(kuò)張癥是由于氣道發(fā)生感染、異物誤吸、免疫缺陷及遺傳等問題誘發(fā)，造成支氣管壁破壞，引起支氣管永久性變形擴(kuò)張的慢性肺部疾病，其臨床表現(xiàn)主要為大量咳痰、反復(fù)咯血，且易發(fā)生支氣管哮喘及呼吸道感染等并發(fā)癥[1-2]。尖端賽多孢菌為無性型波氏假阿利什菌，是一種常見于溫帶氣候的腐生絲狀真菌，通常從被石油芳香烴類物質(zhì)（PAHs）污染的環(huán)境中分離出來，如土壤、污水和腐物等[3]。它是一種條件致病菌，臨床研究表明，尖端賽多孢霉可產(chǎn)生大量孢子，通過空氣進(jìn)行播散，易在肺囊性纖維化患者及肺移植患者等特定人群中引起廣泛的感染。尖端賽多孢菌可分布于人的肺部、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)、甲狀腺、腎臟等多種組織器官內(nèi)，其病死率高達(dá)40%～95%[4]。杭州市第一人民醫(yī)院呼吸科收治1 例支氣管擴(kuò)張并發(fā)尖端賽多孢菌所致的肺部感染病案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女，68 歲，退（離）休人員。因“間斷咳嗽咳痰30 余年，再發(fā)1 個(gè)月余”于2021 年8 月5 日入住杭州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科。患者30 余年前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為大量黃黏痰，偶見痰中帶血，胸悶氣促，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“支氣管擴(kuò)張伴感染”，予抗感染等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，30 余年來上述癥狀反復(fù)反作，曾多次住院抗感染治療。1 個(gè)月前患者再發(fā)咳嗽咳痰，咳嗽無晝夜差異，伴黃色膿痰，量多，偶伴腥臭味，偶見鮮紅色血絲，尚能咳出，咳嗽劇烈時(shí)伴胸悶氣急，至我院門診就診，胸部CT（2021 年7月5 日）示：支氣管擴(kuò)張伴感染（見圖1），因患者有“青霉素、頭孢類抗生素”過敏史,予“阿奇霉素”抗感染，及化痰、體位引流等對(duì)癥治療，患者咳嗽咳痰癥狀緩解不明顯，為進(jìn)一步治療，擬“支氣管擴(kuò)張伴感染”收住呼吸科。既往無其他慢性疾病史，有青霉素、頭孢過敏史，輸注后表現(xiàn)為休克。入院查體：呼吸21次/min，脈搏93 次/min，血壓126/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體溫36.7 ℃，神志清楚，球結(jié)膜無水腫，口唇無紫紺，唇周無皰疹，頸靜脈無怒張，頸部淋巴結(jié)未觸及腫大，氣管居中，甲狀腺未觸及腫大，胸廓對(duì)稱無畸形，肋間隙無增寬，兩側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)度對(duì)稱，雙肺叩診尚清，兩肺呼吸音粗，左肺可聞及少許濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未觸及雜音。腹部體征陰性，無杵狀指（趾），雙下肢無浮腫，病理反射未引出。

圖1 2021 年7 月5 日胸部CT

輔助檢查:血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.2×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.03×1012/L、血紅蛋白119 g/L、血小板計(jì)數(shù)235×109/L、紅細(xì)胞沉降率:40 mm/1h，免疫球蛋白E 148 IU/L，血腫瘤標(biāo)記物、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、自身抗體、血管炎相關(guān)抗體、病毒性肝炎、HIV 抗體以及梅毒抗體均陰性。肝腎功能、免疫球蛋白（G、A、M）均處于正常范圍。

入院時(shí)患者咳黃色黏痰，暫予左氧氟沙星針500 mg，每日1 次，抗感染，輔以溴己新化痰、霧化等對(duì)癥治療后稍有好轉(zhuǎn)。復(fù)查胸部CT（2021-08-07）示：右肺中葉及左肺多段肺支氣管擴(kuò)張伴周圍炎癥考慮，較前2021 年7 月5 日大致相仿（見圖2）。鑒于肺部影像無明顯改善，為明確病原體，進(jìn)一步針對(duì)性治療，于2021 年8 月10 日行無痛超聲支氣管鏡檢查：左下葉各段可見膿性分泌物（見圖3），吸盡后開口通暢，黏膜正常。左下葉基底段灌洗與刷檢，分別送檢細(xì)胞分類、培養(yǎng)、抗酸、半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM）試驗(yàn)、隱球菌、實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)。肺泡灌洗液分類:有核細(xì)胞計(jì)數(shù)3600/μL，中性粒細(xì)胞90%，肺泡吞噬細(xì)胞5%，淋巴細(xì)胞1%；X-pert、GM 試驗(yàn)、隱球菌抗原均陰性。肺泡灌洗液基因二代測(cè)序提示尖端賽多孢菌感染，隨后氣管鏡刷檢細(xì)菌培養(yǎng)提示尖端賽多孢菌感染；結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、療效考慮患者存在尖端賽多孢菌感染。因此，在抗細(xì)菌感染的同時(shí)加用伏立康唑針（輝瑞制藥，規(guī)格：0.2 g/瓶，批號(hào)Z611801）首劑400 mg，后改為200 mg，每12 h1次，聯(lián)合治療。3 d 后患者咳嗽、咳痰等癥狀好轉(zhuǎn)，帶藥出院。門診定期復(fù)查。伏立康唑（北京博康健，規(guī)格：50 mg/片，批號(hào)H20055751）200 mg，每日2 次，治療3 周后，患者咳嗽咳痰較前緩解，復(fù)查胸部CT（2022 年2 月8 日）：支氣管炎，兩肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張伴周圍感染，感染較前2021 年7 月5 日吸收，建議治療后復(fù)查。右肺上葉小結(jié)節(jié)，較前大致相仿，原左肺下葉結(jié)節(jié)未見，考慮為已吸收可能大（見圖4）。

圖2 2021 年8 月7 日胸部CT

圖3 2021 年8 月10 日支氣管鏡檢

圖4 2022 年2 月28 日胸部CT

2 討論

該病例中，患者是一位中年女性，既往支氣管擴(kuò)張病史30 余年，入院時(shí)所采血液及痰樣本培養(yǎng)均未見細(xì)菌生長(zhǎng)，且患者對(duì)已經(jīng)使用的抗菌藥物反應(yīng)不佳，我們通過基因二代測(cè)序技術(shù)成功找到了尖端賽多孢菌感染的證據(jù)，及時(shí)給予伏立康唑抗真菌治療后癥狀改善，治療6 個(gè)月后復(fù)查胸部CT：炎癥較前吸收，左肺下葉結(jié)節(jié)未見。尖端賽多孢菌在肺部定植的典型改變是：原有氣道空洞內(nèi)寄生形成真菌球，查胸部高分辨CT 可見多結(jié)節(jié)性球形影、暈征及新月形空洞、局部肺實(shí)變的影像表現(xiàn)。當(dāng)機(jī)體免疫功能受到抑制后，可出現(xiàn)壞死性肺炎的影像表現(xiàn)，也可因真菌致敏出現(xiàn)喘息情況。這三種狀態(tài)可以互換的[5]。通過該病例者既往肺部影像資料，目前仍無法得知患者1個(gè)月前的咳嗽及咳痰期間有無合并尖端賽多孢菌的感染?；颊哌@次除咳嗽咯血等癥狀外，還伴有胸悶氣急，IgE 增高，不能除外真菌致敏所致的氣道痙攣。

尖端賽多孢霉所致的感染多見于免疫功能低下的患者，例如艾滋病、器官移植、白血病，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者以及遭受創(chuàng)傷和污水淹溺等情況的免疫功能正常者[6-7]。免疫功能受到嚴(yán)重?fù)p害的患者容易出現(xiàn)播散性感染，如尖端賽多孢霉定植于肺囊性纖維化患者呼吸道內(nèi)可引起感染。感染部位不同，患者預(yù)后不同，如局部淺表感染患者預(yù)后較好，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血流播散患者預(yù)后差。

尖端賽多孢菌早期診斷困難，其組織學(xué)特點(diǎn)菌絲透明，有分支、分隔，成銳角，和其他比較多見的透明絲孢霉病十分相似，因此常被誤診為曲霉病而延誤治療時(shí)間[8]。目前真菌培養(yǎng)在我國(guó)是診斷尖端賽多孢霉感染主要方法，但傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)容易受到曲霉和其他迅速生長(zhǎng)的細(xì)菌污染，可以選擇使用半選擇性或選擇性培養(yǎng)基來“選擇”胞菌的生長(zhǎng)，例如：孢菌選擇性瓊脂（SceSel+）及較新的Scedo-SelectⅢ培養(yǎng)基，但是分離鑒定方法需要時(shí)間長(zhǎng)[9]。真菌培養(yǎng)未能及時(shí)診斷和給予針對(duì)性治療，易引起全身播散性感染，預(yù)后差，病死率危險(xiǎn)增加。

真菌培養(yǎng)結(jié)果上報(bào)前，行PCR 技術(shù)檢測(cè)感染組織，是所有真菌物種鑒定的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。目前最為普遍的方法是針對(duì)核糖體基因內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）進(jìn)行擴(kuò)增，但I(xiàn)TS 在賽多孢菌不同菌種中區(qū)分度有限。隨著生物信息學(xué)等學(xué)科發(fā)展推動(dòng)，多位點(diǎn)基因序列分型（MLST）結(jié)合賽多孢菌的不同等位基因位點(diǎn)對(duì)賽多孢菌進(jìn)行分型，達(dá)到菌種鑒定的目的，所以其鑒定能力均優(yōu)于ITS[11]。近年來，對(duì)患者肺泡灌洗液（BALF）的檢測(cè)已逐漸成為診斷肺疾病的一種重要方法。宏基因組測(cè)序（mNGS）是利用高通量測(cè)序技術(shù)獲取待測(cè)樣本中的微生物核酸序列，與已建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)分析，可在48 h 內(nèi)獲得鑒定結(jié)果，有望作為賽多孢菌感染的早期診斷手法[12]。但是由于臨床病原菌基因庫不全，因此mNGS 對(duì)罕見病原菌的檢測(cè)具有一定的不利地位。

尖端賽多孢菌性肺炎體外藥敏示伏立康唑最為敏感，泊沙康唑次之，伊曲康唑突變較多，兩性霉素B 的作用最差[13]。目前文獻(xiàn)均支持伏立康唑作為這類感染的主要抗真菌藥物，劑量為每天200～800 mg，至少持續(xù)用藥6 個(gè)月[14]。但是目前所有的抗真菌藥物都有很高的最低抑菌濃度，抗真菌藥物的選擇仍較困難，致病菌株的體外藥敏實(shí)驗(yàn)，在治療之前仍屬必要。針對(duì)單個(gè)藥物的抗菌活性較低的問題，許多研究人員將幾種藥物聯(lián)用使用，以觀察抗菌活性有無增強(qiáng)，但有關(guān)該類藥物間相互作用的報(bào)告很少。體外試驗(yàn)將卡泊芬凈和伊曲康唑聯(lián)合使用，用MIC 值計(jì)算，15 株尖端賽多孢子菌中15 株表現(xiàn)出協(xié)同或者相加作用，也就是說卡泊芬凈與伊曲康唑聯(lián)合可以成為臨床上一種很好的聯(lián)合治療方案[15]。Schwarz 等[16]發(fā)現(xiàn)，尖端賽孢菌所致肺部感染患者口服三唑類（伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑）與靜脈注射棘白菌素（卡泊芬凈或米卡芬凈）可以使患者取得較好的效果。

真菌感染性疾病和機(jī)體免疫功能下降相關(guān)，真菌病的治療，除使用抗真菌藥外，逆轉(zhuǎn)免疫功能狀態(tài)也十分重要。在尖端賽多孢子菌感染患者，其血清白介素-4（IL-4）含量顯著高于正常人群，研究提示IL-4 可能對(duì)尖端賽多孢菌系統(tǒng)性感染的病情進(jìn)展起促進(jìn)作用。對(duì)于系統(tǒng)性尖端賽多孢菌病患者，特別是對(duì)免疫功能低下療效欠佳者，消除機(jī)體內(nèi)過高IL-4 生成的免疫治療或許有一定的幫助[17]。