IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清中表達水平及其臨床意義

王星,李燕,張成思

(南京市中西醫(yī)結合醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇 南京 210000)

子癇前期是孕婦常見并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為孕20周后血壓、蛋白尿水平突然增高,可引起全身器官功能障礙,嚴重威脅孕婦及胎兒生命安全[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn),子癇前期是可防可控的,通過早期預警可以將其阻止于萌芽階段,避免向重度子癇前期發(fā)展,從而改善母嬰結局[2]。國外一項研究[3]顯示,高齡、肥胖、妊娠高癥病史等因素會增加子癇前期發(fā)病風險,猜測脂質異常代謝可能參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展過程。已有研究[4]表明,丙二醛(MDA)、D-二聚體(D-D)、轉化生長因子-β(TGF-β)、脂聯(lián)素(APN)等與脂質過氧化反應及脂肪細胞因子相關指標在子癇前期患者血清中異常表達,而且對子癇前期有一定的預測或診斷價值。同時有研究[5-6]發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與妊娠期高血壓疾病有密切的聯(lián)系,同時成纖維細胞生長因-21(FGF-21)作為新型的胰島細胞因子也受到臨床廣泛關注。但IGF-1、FGF-21影響脂代謝相關指標的研究未見報道?；诖?本研究探討IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清中表達水平及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月在南京市中西醫(yī)結合醫(yī)院定期產(chǎn)檢的128例子癇前期患者作為研究對象,根據(jù)病情嚴重程度分為輕度組(n=76)與重度組(n=52);另選取同期50例正常孕婦為對照組。納入標準:(1)年齡20～40歲;(2)患者符合子癇前期臨床診斷標準[7];(3)單胎妊娠且自然受孕;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)妊娠前伴有高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病者;(2)合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫系統(tǒng)疾病者;(3)近期存在感染者;(4)伴有胎膜早破者;(5)患有嚴重精神疾病者。本研究獲得本院倫理審批通過,受試者均簽署知情同意書。

1.2 子癇前期診斷標準

子癇前期診斷參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[7]中相關診斷標準:妊娠20周以后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,同時伴有以下任何1項:尿蛋白超過0.3 g/d,或者尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或伴隨心肝腎等重要器官或者血液、消化系統(tǒng)異常。當出現(xiàn)以下任何1項即可診斷為重度子癇前期:收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg;視覺障礙、持續(xù)性頭痛等中樞神經(jīng)異常表現(xiàn);肝血腫或者肝破裂;肝酶表達異常增高;腎功能受損(尿蛋白>2.0 g/d,24 h尿量不足400 mL)等。

1.3 方法

(1)收集子癇前期患者及正常孕婦年齡、孕周、BIM、血壓、血脂等一般臨床指標;(2)采集空腹肘靜脈血5 mL,離心后取上清,檢測血清中MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21表達含量,其中MDA采用硫代巴比妥酸法,D-D采用免疫比濁法(武漢明德生物科技股份有限公司),TGF-β(上海撫生實業(yè)有限公司)、APN(上?；钌锟萍加邢薰?、IGF-1(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)、FGF-21(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 各組一般資料比較

除年齡、孕周外,各組BMI、血壓、血脂及腎功能指標比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較顯示,輕度組和重度組BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL、BUN、Cr、UA水平均高于對照組(P<0.05),HDL均低于對照組(P<0.05);且輕度組與重度組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般臨床指標比較

2.2 各組血清脂肪相關因子水平比較

各組血清MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21水平比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較顯示,輕度組和重度組血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21水平均高于對照組(P<0.05),APN、IGF-1水平均低于對照組(P<0.05);且輕度組與重度組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清脂肪相關因子水平比較

2.3 IGF-1、FGF-21與其他脂肪相關因子的相關性

Spearman相關性分析顯示,子癇前期患者血清IGF-1表達水平與MDA、D-D、TGF-β負相關,與APN正相關(P<0.05);患者血清FGF-21水平與MDA、D-D、TGF-β正相關,與APN負相關(P<0.05)。見表3。

表3 子癇前期患者血清GF-1、FGF-21水平與其他脂肪相關因子的相關性

2.4 IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的ROC曲線

IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的曲線下面積(AUC)分別為0.869、0.790,敏感度分別為55.94%、63.28%,特異度分別為72.00%、84.00%。見表4及圖1。

表4 IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的ROC曲線結果

3 討論

子癇前期是臨床常見的妊娠期高血壓疾病,主要表現(xiàn)為血壓、蛋白尿升高,發(fā)病機制至今尚未完全明確,目前研究認為與環(huán)境因素、遺傳因素、胎盤缺血缺氧、脂質代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷等均有關[8]。近年研究[9]發(fā)現(xiàn),脂肪相關因子可能通過血管內(nèi)皮損傷、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗的途徑參與了子癇前期的病理過程。

本研究結果顯示,輕度組、重度組患者與對照組BMI、血壓、血脂、腎功能水平比較,差異具有統(tǒng)計學意義。這與既往研究[10]結果相同,年齡≥40歲,BMI≥28 kg/m2、SBP≥130 mmHg、DBP≥80 mmHg、多胎妊娠、合并腎臟疾病是子癇前期的危險因素。臨床發(fā)現(xiàn),相比于非妊娠時期,妊娠期婦女TC、TG、LDL水平升高,HDL水平降低,而且重度子癇前期患者血脂水平變化更為明顯[11]。可能的原因有:(1)高TC、TG可引起機體脂質過氧化反應,導致氧化應激,從而損傷血管內(nèi)皮功能,誘發(fā)子癇前期;(2)血脂異常還會影響胎盤滋養(yǎng)細胞的侵襲,對子癇前期有一定的促進作用。對子癇前期患者來說,腎臟是最易受累及的臟器,一般表現(xiàn)為血BUN、Cr及UA升高,其原因可能是:子癇前期患者存在小動脈痙攣的情況,可導致機體靶器官血流灌注降低,腎小球濾過作用減弱,使尿量及含氮代謝物排減少,血漿水平升高。還有研究[12]顯示,UA是發(fā)生子癇前期的獨立危險因素。多個證據(jù)顯示子癇前期的發(fā)生發(fā)展與血壓、血脂及肝腎功能異常密切相關。

MDA、D-D、TGF-β及APN是臨床研究較多的脂肪代謝相關因子,且經(jīng)證實與子癇前期的發(fā)生發(fā)展關系密切,可作為臨床診斷子癇前期的血清標志物[13]。IGF-1是與胎盤發(fā)育相關的一種蛋白,具有胰島素樣作用,有研究[14]顯示子癇前期患者血清中IGF-1水平較正常孕婦明顯降低,認為其參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展。FGF-21是FGF細胞因子家族成員之一,具有促進血管增生及細胞增殖分化、調(diào)節(jié)機體代謝的生物學功能,已經(jīng)證實在脂質代謝、糖代謝過程中發(fā)揮重要作用,被稱為新型的脂肪細胞因子[15]。本研究對比各組血清MDA、D-D、TGF-β、APN及IGF-1、FGF-21水平發(fā)現(xiàn),重度組血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21表達水平均高于輕度組或對照組,TGF-β、FGF-21表達水平均低于輕度組或對照組,且子癇前期患者血清IGF-1、FGF-21水平與MDA、D-D、TGF-β、APN之間存在顯著相關性,提示血管內(nèi)皮損傷、脂質代謝異常是子癇前期的重要發(fā)病機制,IGF-1、FGF-21可能通過調(diào)節(jié)該機制參與到子癇前期的病理改變。脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種蛋白,其主要作用有:(1)促進機體對脂肪的氧化及攝取,從而降低TC、游離脂肪酸水平,改善機體脂質代謝;(2)增強外周組織對胰島素的敏感性,減少胰島素抵抗;(3)抑制炎癥反應,減少內(nèi)皮細胞損傷;馬莉等[16]研究顯示APN可能通過脂質代謝參與了子癇前期的發(fā)病過程。TGF-β為轉化生長因子家族成員之一,處于胎盤局部的TGF-β主要由滋養(yǎng)細胞表達,而子癇前期的發(fā)生發(fā)展與滋養(yǎng)細胞關聯(lián)密切;另外,TGF-β還能促進血管增生,既往研究[17]也證實,TGF-β水平可反映子癇前期疾病程度。

國內(nèi)臨床關于IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清表達的研究少有報道,但已證實IGF-1在子癇前期患者血清中低表達,FGF-21為高表達[18-19]。分析其原因可能是:孕婦血清IGF-1水平受胎盤生長激素的調(diào)控,而發(fā)生子癇前期會導致胎盤缺血缺氧,使其功能受限,分泌的生長激素減少,進而使IGF-1表達受到影響;FGF-21是與脂質代謝相關的因子,子癇前期患者由于血管功能、血脂水平異常,機體會產(chǎn)生一種代償機制-產(chǎn)生更多的FGF-21來抵抗這種不良影響,因此血清FGF-21水平明顯升高。本研究通過繪制ROC曲線顯示,IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的AUC分別為0.869、0.790,敏感度分別為55.94%、63.28%,特異度分別為72.00%、84.00%,表明IGF-1、FGF-21對子癇前期具有較高的診斷價值。

綜上,子癇前期患者血清IGF-1表達降低、FGF-21表達升高,二者可能通過脂質代謝機制參與疾病的發(fā)生發(fā)展,且IGF-1、FGF-21可輔助臨床診斷子癇前期。