甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺全切除術(shù)后甲狀旁腺功能減退的影響因素及恢復(fù)時間分析

林貝 周天晗 周力 張煜 時晶晶 潘鋼 彭友 羅定存

臨床上，一部分甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者需要行甲狀腺全切除術(shù)治療。甲狀旁腺功能減退（hypoparathyroidism，HypoPT）是甲狀腺全切除術(shù)后常見的并發(fā)癥[1]，其原因通常為甲狀腺切除術(shù)中甲狀旁腺被意外切除、受到熱力學(xué)或機械損傷、血供受損、腫瘤侵犯等；此外，甲狀旁腺的解剖位置、形態(tài)存在變異，即使經(jīng)驗豐富的手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行規(guī)范的手術(shù)操作，術(shù)中仍難以避免損傷。甲狀旁腺功能在術(shù)后6 個月內(nèi)恢復(fù)正常者，稱為暫時性HypoPT，而對于永久性HypoPT 的時間截點尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者以6 個月或12 個月來界定[2-3]。術(shù)后HypoPT 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分永久性HypoPT 患者需要終身補鈣替代治療。有研究報道，術(shù)后第1 天血清PTH 水平低于正常值下限提示術(shù)后HypoPT 的可能性較高，而術(shù)后第1 天PTH 水平正常通常可排除永久性HypoPT[4-5]。本研究旨在探討PTC 患者術(shù)后第1 天PTH 水平與術(shù)前PTH 水平、手術(shù)方式及甲狀旁腺功能恢復(fù)時間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016 年1 月至2019 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院腫瘤外科收治并首次接受手術(shù)治療的PTC 患者541 例，其中男104 例，女437 例，年齡11～77（46.94±12.25）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查確診為PTC；接受甲狀腺全切除術(shù)（甲狀腺全切除術(shù)指征包括[6]：腫瘤最大徑≥4 cm、腺外侵犯、多灶癌特別是雙側(cè)甲狀腺癌或彌漫硬化型PTC、單側(cè)PTC 合并對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，PTC 伴cN1 或cM1、術(shù)后需行131I 治療等）；術(shù)前和術(shù)后第1 天接受PTH 檢測；患者的隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并甲狀旁腺疾??；術(shù)前患有代謝性骨病、腎功能衰竭、補充鈣劑或維生素D；既往有頸部手術(shù)、外傷或放療等病史；隨訪資料不全者。本研究經(jīng)過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核通過（審批文號：IIT-20210907-0035-01），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者均采用開放性手術(shù)，由同一醫(yī)療組醫(yī)師完成。頸淋巴結(jié)清掃與甲狀腺全切除術(shù)同期進(jìn)行。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central lymph node dissection，CLND）分為單側(cè)和雙側(cè)，清掃范圍包括甲狀腺周圍淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)、Delphian 淋巴結(jié)、氣管食管溝淋巴結(jié)，右側(cè)中央?yún)^(qū)還包括右側(cè)喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)，清掃區(qū)域的上界為舌骨，下界為胸骨切跡，外界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣，內(nèi)側(cè)界為氣管旁。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃（lateral lymph node dissection，LLND）范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 區(qū)。全程采用精細(xì)化被膜解剖技術(shù)，術(shù)中緊貼甲狀腺被膜處理進(jìn)出甲狀腺的3 級終末血管，盡可能原位保留甲狀旁腺及其血供。對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺意外切除、甲狀旁腺血供微弱或原位血供無法保留者采取甲狀旁腺自體移植術(shù)（使用顆粒包埋法，將甲狀旁腺充分剪成體積＜1 mm3的碎片后種植于胸鎖乳突肌內(nèi)[7]）。自手術(shù)日開始予以預(yù)防性靜脈補鈣2 g/d（規(guī)格：1 g/10 ml，國藥準(zhǔn)字：H32021757，成都倍特藥業(yè)有限公司）持續(xù)2～3 d 后改口服碳酸鈣D33.75 g/d（規(guī)格：每片含鈣600 mg/維生素D3125 U，國藥準(zhǔn)字：H10950029，惠氏制藥有限公司）+骨化三醇0.25 μg/d（規(guī)格：0.25 μg/粒，國藥準(zhǔn)字：J20150011，上海羅氏制藥有限公司），適當(dāng)調(diào)整劑量使血鈣達(dá)到正常水平。

1.2.2 PTH、血清鈣水平檢測及分組 術(shù)前、術(shù)后抽取患者清晨空腹外周靜脈血檢測PTH 及血清鈣水平。使用自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號：Cobas e601，德國羅氏診斷公司）及相應(yīng)的試劑盒通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測PTH 水平（參考值為15.00～65.00 pg/ml）；采用全自動生化分析儀（型號：Au5800，美國貝克曼庫爾特有限公司）測定血清鈣濃度（參考值為2.00～2.60 mmol/L）。所有操作均遵照標(biāo)準(zhǔn)化操作手冊完成。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會定義[8]：若術(shù)后第1 天PTH 小于正常生理參考水平下限（即＜15 pg/ml）但在術(shù)后6 個月內(nèi)恢復(fù)正常則診斷為暫時性HypoPT；若不能恢復(fù)正常值下限超過6 個月的患者診斷為永久性HypoPT。根據(jù)術(shù)后第1天PTH水平進(jìn)行分組，≥15 pg/ml為PTH 正常組，＜15 pg/ml 為PTH 低于正常組。

1.2.3 隨訪 門診定期復(fù)查，觀察血清鈣水平異常的癥狀和體征；檢查術(shù)后第1 天及隨訪期內(nèi)的PTH和血清鈣水平，直至PTH 恢復(fù)正常且不伴有低鈣血癥癥狀，未恢復(fù)正常者則持續(xù)定期檢測PTH 及血清鈣水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及手術(shù)情況比較 PTH 正常組179例，PTH 低于正常組362 例，兩組患者術(shù)前PTH 及術(shù)后第1 天PTH 水平、手術(shù)方式及CLND 數(shù)量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及手術(shù)情況比較

2.2 術(shù)后PTH 恢復(fù)時間的多因素分析 患者甲狀腺全切除術(shù)后1 個月PTH 水平恢復(fù)正常459 例，術(shù)后1～＜2 個月PTH 水 平恢復(fù)正常49 例，術(shù) 后2～6 個月PTH 水平恢復(fù)正常23 例，永久性HypoPT 10 例。根據(jù)單因素分析結(jié)果，將術(shù)前PTH 水平、術(shù)后第1 天PTH 水平、手術(shù)方式、CLND 數(shù)量納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)前PTH 水平是術(shù)后2 個月PTH 水平恢復(fù)的獨立危險因素（P＜0.05），術(shù)后第1 天PTH 水平是術(shù)后1、2個月PTH 水平恢復(fù)及永久性HypoPT 的獨立危險因素（均P＜0.05），而手術(shù)方式、CLND 數(shù)量與術(shù)后PTH 水平恢復(fù)時間無關(guān)（均P＞0.05），見表2。術(shù)后第1 天PTH 水平預(yù)測術(shù)后1、2 個月PTH 水平恢復(fù)及永久性HypoPT 的AUC 分別為0.741、0.777、0.850，當(dāng)約登指數(shù)最大時，其截斷值分別為13、7、5 pg/ml，見圖1。

圖1 術(shù)后第1 天PTH 水平預(yù)測術(shù)后PTH 恢復(fù)時間的ROC 曲線（A：術(shù)后1 個月；B：術(shù)后2 個月；C：永久性HypoPT）

表2 預(yù)測甲狀腺全切除術(shù)后PTH 恢復(fù)時間的多因素分析

2.3 甲狀腺全切除術(shù)后不同時間點的PTH 水平恢復(fù)率 Kaplan-Meier 曲線顯示患者行甲狀腺全切除術(shù)后PTH 水平恢復(fù)正常的中位時間為21（1，28）d，術(shù)后第1 天PTH 水平恢復(fù)率僅33.09%（179/541），1 個月時已達(dá)84.84%（459/541），此后，患者的PTH 水平恢復(fù)率仍逐漸上升，2、6、12 個 月的PTH 水平 恢 復(fù)率分別為93.90%（508/541）、98.15%（531/541）、98.52%（533/541），見圖2。

圖2 甲狀腺全切除術(shù)后不同時間點PTH 水平恢復(fù)率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

PTC 早期容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約20%～65%的PTC 患者診斷時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。甲狀腺全切除術(shù)后加CLND 是PTC 治療的常用手術(shù)方式。然而，由于手術(shù)范圍的擴大，會增加術(shù)后HypoPT 的發(fā)生風(fēng)險。據(jù)文獻(xiàn)報道，術(shù)后暫時性HypoPT 和永久性HypoPT 的發(fā)生率分別為7%～60%、0.4%～9%[10-12]。本研究中甲狀腺全切除術(shù)后暫時性HypoPT 的發(fā)生率為65.06%（352/541），而永久性HypoPT 的發(fā)生率為1.85%（10/541），與既往報道相似。嚴(yán)重的HypoPT 可發(fā)生急性低鈣血癥危及生命，需緊急干預(yù)。而對于慢性HypoPT 的患者，后期發(fā)生腎功能不全、心血管意外、惡性腫瘤、腦動脈及基底節(jié)鈣化的風(fēng)險也明顯增加[13-14]。因此，術(shù)后HypoPT 的發(fā)生需引起臨床醫(yī)生的高度重視。Paduraru 等[15]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)后預(yù)防性補鈣和維生素D 不僅能避免低鈣癥狀的發(fā)生，同時也有利于甲狀旁腺功能的早期恢復(fù)。其機制可能是維持正常血鈣濃度可以減輕術(shù)中暫時性缺血的甲狀旁腺的功能負(fù)荷，從而促進(jìn)甲狀旁腺功能恢復(fù)[16]。本研究所有患者在術(shù)后當(dāng)天即開始補充鈣劑及維生素D，均未出現(xiàn)抽搐等嚴(yán)重并發(fā)癥，偶伴有手足麻木。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前PTH 水平、手術(shù)方式、CLND 數(shù)量均是PTC 患者術(shù)后第1 天發(fā)生HypoPT 的相關(guān)危險因素。Huang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的PTH 水平往往提示甲狀旁腺細(xì)胞活性較強，若術(shù)前PTH 基線水平較低時，需警惕術(shù)后HypoPT 的發(fā)生。本研究中56 例患者術(shù)前PTH 水平高于正常生理參考水平上限（65.00 pg/ml），術(shù)后甲狀旁腺功能均在2 個月內(nèi)恢復(fù)正常。同時，CLND 的范圍擴大及數(shù)量增多同樣增加了術(shù)后HypoPT 的風(fēng)險。由于肉眼下甲狀旁腺易與淋巴結(jié)、脂肪粒、異位甲狀腺等組織相混淆，隨著CLND 的范圍擴大及數(shù)量增多，術(shù)中損傷甲狀旁腺及其血供風(fēng)險也隨之增加，發(fā)生HypoPT 的概率也將增大[18]。然而，淋巴結(jié)的合理清掃能有效預(yù)防PTC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)及改善預(yù)后，因此術(shù)中運用精細(xì)化的被膜解剖技術(shù)做好對甲狀旁腺的識別及其血供的原位保留至關(guān)重要。目前，甲狀旁腺自體移植對術(shù)后長期甲狀旁腺功能的影響尚不完全清楚，約80%的學(xué)者對甲狀旁腺自體移植持肯定態(tài)度。Almquist 等[4]研究報道了在519 例患者中對90 例患者進(jìn)行了甲狀旁腺自體移植，這些患者術(shù)后均未出現(xiàn)永久性HypoPT。Zedenius 等[19]認(rèn)為在甲狀腺全切除術(shù)中行至少1 枚甲狀旁腺自體移植可將永久性HypoPT 的發(fā)生率降至為0。也有部分學(xué)者認(rèn)為對于術(shù)中意外切除甲狀旁腺是否行甲狀旁腺自體移植對全甲狀腺切除術(shù)后永久性HypoPT 的發(fā)生無影響[14]，這與本研究結(jié)果一致?？赡艿脑蚴?，術(shù)中甲狀旁腺的移植標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)選擇以及種植時間尚存在異質(zhì)性，同時無法評估原位保留的甲狀旁腺的活性狀態(tài)，有待后期進(jìn)一步的研究。

本研究結(jié)果顯示，84.84%（459/541）的患者甲狀旁腺功能在術(shù)后1 個月內(nèi)恢復(fù)正常水平，這與Diez 等[20]研究結(jié)果相似，可能的原因是術(shù)中血供潛在受損的甲狀旁腺在術(shù)后1 個月內(nèi)隨時間延長建立了有效側(cè)支循環(huán)，從而使其功能逐漸恢復(fù)[21]。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后第1 天PTH 水平為預(yù)測術(shù)后1、2 個月PTH 恢復(fù)及永久性HypoPT 的獨立危險因素。術(shù)后第1 天PTH 水平往往反映了術(shù)中甲狀旁腺受損與否和術(shù)后甲狀旁腺的功能活性狀態(tài)。較高的PTH 水平提示術(shù)中甲狀旁腺損傷可能性小，血供保留較好，更利于早期的功能恢復(fù)。國內(nèi)外多數(shù)研究報道，術(shù)后第1 天PTH 水平是早期預(yù)測永久性HypoPT 發(fā)生的可靠指標(biāo)，其閾值范圍多在4.6～7.0 pg/ml[21-24]。本研究通過探討術(shù)后第1 天PTH 水平與術(shù)后PTH 恢復(fù)時間的關(guān)系，劃分了13、7、5 pg/ml 作為預(yù)測甲狀腺全切除術(shù)后PTH 在1、2 個月恢復(fù)及永久性HypoPT 的截斷值，其AUC 分別為0.741、0.777、0.850。

雖然絕大多數(shù)學(xué)者建議將半年作為永久性HypoPT 的時間截點[25-26]，本研究中尚存在2 例患者術(shù)后PTH 在半年內(nèi)未恢復(fù)，而在1 年內(nèi)恢復(fù)至正常值的低限水平（恢復(fù)時間分別為227、360 d），這2 例患者在隨訪期間仍存在手足麻木等輕度低鈣癥狀，需要口服鈣劑和維生素D 以維持正常血鈣水平從而改善癥狀；另有3 例患者在1 年后恢復(fù)正常（恢復(fù)時間分別為540、556、831 d），此時的PTH 也僅維持在16～20 pg/ml 的低水平，這3 例患者隨訪期間通過口服補鈣并未出現(xiàn)低鈣癥狀。筆者認(rèn)為這5 例患者的甲狀旁腺功能實際上可能并未真正恢復(fù)，而是由外源性PTH 或其他部位代償引起[27]。同時，考慮到大多數(shù)患者在后期往往延長了隨訪間隔時間，這可能導(dǎo)致1 年內(nèi)PTH 未恢復(fù)正常的患者實際恢復(fù)時間的延長。因此，甲狀旁腺功能的恢復(fù)是一個動態(tài)的過程，可能發(fā)生在手術(shù)后很長一段時間，永久性HypoPT 不能輕易通過時間來診斷。同時，Promberger 等[28]認(rèn)為即使術(shù)后PTH 水平正常也不能除外HypoPT，其研究顯示部分HypoPT 的患者出現(xiàn)骨代謝和電解質(zhì)代謝的異常，對于這部分患者的診斷使用甲狀旁腺功能不足更為合適。本研究中仍有5 例患者超過1 年的隨訪PTH 未恢復(fù)正常，中位隨訪時間為623（540，798）d，這些患者在隨訪期間通過合理地補充鈣劑，均能維持血鈣在正常水平且未發(fā)生嚴(yán)重的低鈣抽搐等癥狀。

本研究仍有不足之處：（1）本研究將患者PTH 恢復(fù)正常的復(fù)查時間認(rèn)定為患者甲狀旁腺功能恢復(fù)的時間，這必定延長估計了患者實際甲狀旁腺功能恢復(fù)時間，然而連續(xù)動態(tài)檢測患者甲狀旁腺功能存在困難；（2）本研究屬于回顧性研究，有70 例患者因未按時隨訪導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失未被納入研究，而這一部分患者的丟失可能會降低本研究的陽性結(jié)局比例；（3）本研究未將血清鈣水平納入，考慮到本研究接受甲狀腺全切除的患者術(shù)后當(dāng)天即接受了補鈣治療，且門診復(fù)查時的鈣替代治療個體差異大，因此很難用患者血鈣水平來衡量患者甲狀旁腺功能的恢復(fù)情況。

綜上所述，PTC 患者甲狀腺全切除術(shù)后第1 天PTH 水平降低與術(shù)前低PTH 水平、CLND 范圍及數(shù)量的增加有關(guān)，但大多數(shù)患者甲狀旁腺功能恢復(fù)通常在術(shù)后30 d 之內(nèi)。術(shù)后第1 天PTH 水平可預(yù)測術(shù)后甲狀旁腺功能恢復(fù)狀況。